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    作者：**總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科  張婷婷  白莉

    圍手術(shù)期治療

    術(shù)后輔助治療

    術(shù)后輔助放化療的目的主要是殺死殘存的癌細(xì)胞，減少?gòu)?fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。最早的INT0116 研究是針對(duì)胃癌術(shù)后輔助放化療的一項(xiàng)重要研究，它奠定了胃癌術(shù)后輔助放化療可延長(zhǎng)無(wú)病生存率和總生存率，并確立了具有復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)性的局部晚期胃癌和食管胃結(jié)合部的胃癌術(shù)后化放療的標(biāo)準(zhǔn)治療地位。但是該試驗(yàn)超過(guò)90%的患者接受的是D0或D1根治術(shù)，放化療有助于彌補(bǔ)手術(shù)清掃淋巴結(jié)范圍的不足。對(duì)已經(jīng)接受D2根治術(shù)后患者是否進(jìn)一步改善遠(yuǎn)期生存率是值得商榷的。2014年韓國(guó)人在ASCO會(huì)議上報(bào)道了一項(xiàng)針對(duì)D2切除術(shù)后胃癌患者的Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)ARTIST的最終報(bào)告對(duì)這一疑問(wèn)做出了很好的回答。該研究目的在于觀察胃癌D2術(shù)后輔助卡培他濱聯(lián)合順鉑（XP）化療方案的基礎(chǔ)上增加放療是否會(huì)進(jìn)一步改善患者DFS.結(jié)果顯示，XP/XRT/XP組接受2個(gè)周期XP化療序貫45G放療后再繼續(xù)2個(gè)周期XP化療對(duì)比XP 僅6周期化療組，前者沒(méi)有進(jìn)一步延長(zhǎng)DFS.然而，該項(xiàng)研究有一個(gè)提示，對(duì)于Lauren分型腸型和LN+的患者加入放療明顯延長(zhǎng)DFS,在彌漫型者無(wú)獲益。

    關(guān)于胃癌D2手術(shù)后輔助化療方案已有2項(xiàng)大樣本的研究，但這遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足個(gè)體化的選擇需要。如單藥還是含鉑雙藥化療各適合哪些人群，對(duì)于不同病期化療持續(xù)的最佳時(shí)間，是否根據(jù)病理分型選擇不同的化療藥物等一系列問(wèn)題。比較這兩項(xiàng)研究，單藥S-1輔助化療顯著提高了3年OS.但是主要獲益人群為ⅢA期以前患者，對(duì)分期晚的患者無(wú)明顯生存獲益。CLASSIC研究顯著提高了3年DFS.與ACTS-GC研究不同，XELOX方案在包括ⅢB的各項(xiàng)胃癌患者中均顯示了生存獲益，明顯降低了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。這兩項(xiàng)研究均為D2手術(shù)后的患者，與歐美D0/D1手術(shù)后的輔助治療不同，后者多采用圍手術(shù)期6周期ECF方案或放化夾心治療。在我國(guó)，并非所有患者都接受了D2根治術(shù)，對(duì)未達(dá)到D2根治患者如果毒副作用能耐受是否參考NCCN和ESMO指南進(jìn)行輔助化療是可以考慮的。

    術(shù)前新輔助治療

    近年來(lái)國(guó)內(nèi)外相繼報(bào)道了大量關(guān)于局部進(jìn)展期胃癌新輔助治療的臨床研究化療與放療聯(lián)合或與靶向藥物聯(lián)合，在提高局部進(jìn)展期胃癌R0手術(shù)切除率，延長(zhǎng)無(wú)復(fù)發(fā)生存和總生存方面有了一些探索。對(duì)于不可切除的轉(zhuǎn)移性進(jìn)展期胃癌（Ⅳ期），通過(guò)術(shù)前新輔助治療在良好的控制腫瘤進(jìn)展、降低分期的患者中進(jìn)行手術(shù)切除，有少數(shù)患者甚至達(dá)到長(zhǎng)期無(wú)瘤生存的效果。對(duì)于HER-2陽(yáng)性的胃癌，應(yīng)用Herceptin聯(lián)合化療pCR率達(dá)到20%左右，不失為有效轉(zhuǎn)化的藥物之一。但目前的臨床研究多以小樣本單中心為主，缺乏大樣本的試驗(yàn)，結(jié)果差異較大，包括病人選擇、新輔助化療方案、治療周期數(shù)、觀察時(shí)間以及術(shù)后的繼續(xù)治療等各方面標(biāo)準(zhǔn)目前尚無(wú)一致的結(jié)論。由于胃癌的特點(diǎn)，套用結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)化治療的理念顯然是不可取的。對(duì)于年輕體質(zhì)狀態(tài)好、臟器功能正常、前期治療效果好包括HER-2陽(yáng)性的患者、腫瘤惡性程度和進(jìn)展速度相對(duì)較緩者可首先作為轉(zhuǎn)化成功的病例考慮手術(shù)。在這一方面，不可忽視的工作是認(rèn)真全面的評(píng)估特別是初治前以及手術(shù)前的評(píng)估、手術(shù)時(shí)機(jī)選擇以及術(shù)后的個(gè)體化繼續(xù)治療和隨訪等。

    晚期姑息治療

    關(guān)于化療

    盡管晚期姑息化療無(wú)論兩藥還是三藥聯(lián)合改善生存的效果很難突破，但全身化療仍然是晚期胃癌的主要治療手段。與最佳支持治療相比，化療可以延長(zhǎng)患者中位生存期并提高生活質(zhì)量。東西方國(guó)家對(duì)于晚期胃癌化療方案的選擇有一定差異。西方國(guó)家由于患者的體質(zhì)、手術(shù)方式、發(fā)病部位和病理特點(diǎn)以及藥物代謝的種屬差異等多方面因素，對(duì)強(qiáng)烈三藥聯(lián)合的推薦力度高于亞洲國(guó)家。歐美和亞洲治療模式和思維的差異不僅來(lái)自于對(duì)疾病性質(zhì)本身和患者兩方面的考慮，同時(shí)也體現(xiàn)文化上的認(rèn)知區(qū)別。日本較為保守的一線治療會(huì)讓患者保持較好的耐受力進(jìn)入后面多線的治療，而西方患者較少接受超過(guò)二線以后的治療。

    不同分型的化療推薦

    胃癌是一種高度異質(zhì)性的腫瘤，關(guān)于根據(jù)基因和蛋白水平特異性改變和病理形態(tài)特點(diǎn)等做過(guò)較多臨床和分子水平的分層分析。迄今為止，最具臨床應(yīng)用意義的是Lauren分型。腸型和彌漫型胃癌這兩種病理類型的區(qū)分帶來(lái)的不僅是對(duì)預(yù)后的判斷還給予了一些治療的提示。西方人群彌漫性胃癌的發(fā)生率相對(duì)較高，而東方人是腸型胃癌較高。彌漫型較腸型5年死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加29%.與此同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)腸型和彌漫型胃癌對(duì)不同的化療藥物敏感性可能不同。彌漫型胃癌接受紫杉醇、順鉑和伊立替康化療較有優(yōu)勢(shì)，而腸型胃癌，對(duì)多種化療藥物有效率相對(duì)較高。這些研究結(jié)果多是分層分析或回顧性的結(jié)果，樣本量有限，有待臨床實(shí)踐進(jìn)一步證實(shí)。

    化療在二三線的應(yīng)用探索

    近年關(guān)于晚期胃癌患者經(jīng)過(guò)一線治療后，是否二線獲益以及方案的選擇也多有報(bào)道。目前在二線治療具有活性的藥物不外乎鉑類、氟尿嘧啶類、紫杉類、伊立替康等。但是在臨床現(xiàn)狀中二線治療模式仍然不規(guī)范。通常對(duì)于PF（順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶）方案失敗后二線治療中通常使用含伊立替康或紫杉類藥物的方案。AIO試驗(yàn)是一個(gè)評(píng)估晚期胃癌二線治療的Ⅲ期臨床研究，由于受益較差而過(guò)早結(jié)束。M. Uccello等在2014年ESMO會(huì)議上發(fā)表了進(jìn)展期胃癌二、三線化療的臨床現(xiàn)狀分析。該研究分析了2004-2013年223例病理證實(shí)的轉(zhuǎn)移性胃癌及胃食管結(jié)合部腺癌患者，其中105例PD后接受二線治療， 二線治療PD后37例患者接受三線化療 .結(jié)果顯示mPFS1長(zhǎng)的患者二線化療使用含鉑方案或者是FOLFIRI可能有更好獲益 ,但是二線治療進(jìn)展后很少患者能從進(jìn)一步的治療中獲益。與此同時(shí)日本一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)臨床研究，擬檢驗(yàn)S-1或SP方案治療出現(xiàn)耐藥后改為伊立替康或紫杉醇或各自聯(lián)合S-1的有效性和安全性。結(jié)果提示繼續(xù)保留S-1并沒(méi)有在晚期胃癌患者的二線治療中獲益，這與結(jié)直腸癌一線、二線反復(fù)應(yīng)用FU類藥物的治療方案不同，但這也不是最后的結(jié)論。

    關(guān)于靶向聯(lián)合-曲妥珠單抗

    鑒于曲妥珠單抗在HER-2陽(yáng)性晚期胃癌患者中的有效性，研究者開始嘗試將曲妥珠單抗用于進(jìn)展期胃癌的圍手術(shù)期治療。ASCO 2014年報(bào)道HER-FLOT研究，曲妥珠單抗聯(lián)合FLOT（多西他賽、奧沙利鉑、亞葉酸鈣和 5-FU）圍手術(shù)期治療HER2+局部進(jìn)展胃食管腺癌的AIO胃癌研究組Ⅱ期試驗(yàn)。共納入58例患者分別在手術(shù)前和后給予4周期曲妥珠單抗聯(lián)合FLOT化療。結(jié)果是耐受性良好，在52例評(píng)價(jià)標(biāo)本中的pCR率為23%.對(duì)HER-2陽(yáng)性的判斷除標(biāo)本固定和染色等技術(shù)層次問(wèn)題，瘤內(nèi)異質(zhì)性可能是導(dǎo)致HER2陽(yáng)性判讀出現(xiàn)誤差的原因。還有一個(gè)問(wèn)題是，原發(fā)腫瘤與同時(shí)性/異時(shí)性轉(zhuǎn)移的HER2狀態(tài)可能存在不一致性，這就可能造成對(duì)HER2結(jié)果的評(píng)估不夠準(zhǔn)確。近期一項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)-GASTHER-1研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)重新評(píng)估復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移灶的HER2狀態(tài)，原發(fā)腫瘤HER2陰性的患者中有5.7%轉(zhuǎn)變?yōu)镠ER2陽(yáng)性。因此研究者認(rèn)為初次評(píng)估胃癌原發(fā)灶為陰性，也需要考慮對(duì)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行HER2狀態(tài)再評(píng)估。

    關(guān)于靶向聯(lián)合-拉帕替尼

    拉帕替尼是一種抑制EGFR和HER-2雙靶點(diǎn)的小分子酪氨酸激酶抑制劑，可以透過(guò)血腦屏障，已經(jīng)獲批使用于曲妥珠單抗耐藥的HER-2過(guò)表達(dá)的乳腺癌患者。LOGIC研究是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照雙盲的Ⅲ期臨床研究，評(píng)價(jià)拉帕替尼聯(lián)合CapeOx方案一線治療HER-2陽(yáng)性的晚期胃、食管或胃食管結(jié)合部腺癌的療效。研究結(jié)果未能達(dá)到主要研究終點(diǎn)即聯(lián)合治療組的OS并未顯著延長(zhǎng)，但是在CapeOx方案基礎(chǔ)上增加拉帕替尼后改善了次要終點(diǎn)包括PFS、ORR等。亞組分析顯示對(duì)于年齡小于60歲和亞洲的患者聯(lián)合治療還是能夠帶來(lái)生存獲益。通過(guò)EXPAND、REAL3兩項(xiàng)大型臨床研究結(jié)果我們不難發(fā)現(xiàn)EGFR抑制劑在胃癌治療中是失敗的，提示我們EGFR在晚期胃癌中并不是主要的驅(qū)動(dòng)基因。再結(jié)合LOGIC研究結(jié)果，我們可以推測(cè)拉帕替尼的HER-2、EGFR雙靶點(diǎn)抑制功能也不會(huì)比HER-2單靶點(diǎn)抑制帶來(lái)更大的優(yōu)勢(shì)。但是LOGIC試驗(yàn)亞組分析結(jié)果顯示東方人群還是能夠獲益，這也提示我們?cè)谥袊?guó)開展Ⅲ期臨床研究的必要性。

    總結(jié)

    我國(guó)關(guān)于胃癌Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)很少，更多的是參考和引入國(guó)際臨床研究和各種指南指導(dǎo)臨床實(shí)踐。胃癌內(nèi)科治療正逐漸走向更加規(guī)范化、個(gè)體化、多學(xué)科綜合治療的道路。雖然東西方國(guó)家在治療理念、策略上不同，缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。但正是由于這種差異的存在，使得我們?cè)诜肿铀缴系淖巫尾痪氲奶剿魇箓€(gè)體化不斷深入。多學(xué)科合作和靶向藥物的不斷涌現(xiàn)將為胃癌患者提供更多的提高生活質(zhì)量和生存獲益機(jī)會(huì)。