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    編者按：2014年婦科腫瘤治療有了顯著的進(jìn)展，包括貝伐珠單抗增加了宮頸癌和卵巢癌的適用證。整理自Medscape對(duì)Maurie Markman教授就貝伐珠單抗在婦科腫瘤應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行了采訪，詳情如下：

    宮頸癌

    今年關(guān)于宮頸癌治療的最重要研究是婦科腫瘤小組發(fā)表的研究結(jié)果，該項(xiàng)研究在復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的細(xì)胞毒藥物化療方案中增加抗血管生成藥物——貝伐珠單抗的作用進(jìn)行了比較[1].化療的基礎(chǔ)藥物是順鉑+紫杉醇或者托泊替康+紫杉醇。（注：這一研究同時(shí)比較了這兩種聯(lián)合化療方案的相對(duì)活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種方案之間沒有明顯差異。）在化療方案中增加貝伐珠單抗能夠提高客觀緩解率（48% vs 36%;P=0.008），延長(zhǎng)疾病進(jìn)展的時(shí)間（中位數(shù)分別為：8.2個(gè)月和5.9個(gè)月；風(fēng)險(xiǎn)比[HR],0.67;P=0.002），并且最重要的是能夠延長(zhǎng)總生存期（中位數(shù)分別為：17.0個(gè)月和13.3個(gè)月；HR,0.71;P=0.004）?？寡苌伤幬锫?lián)合化療會(huì)增加高血壓（>2級(jí)：25% vs 2%）、胃腸瘺（>3級(jí)：3% vs 0%）和血栓相關(guān)不良反應(yīng)（>3級(jí)：8% vs 1%）的風(fēng)險(xiǎn)。

    這些數(shù)據(jù)提示，存在瘺或深靜脈血栓的情況下應(yīng)用貝伐珠單抗時(shí)要謹(jǐn)慎。這些情況在難治性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的患者中并不罕見。

    意識(shí)到貝伐珠單抗在轉(zhuǎn)移性宮頸癌細(xì)胞毒性化療方案中的有益影響后，美國(guó)食品藥物管理局在8月14日正式批準(zhǔn)貝伐珠單抗的這一適應(yīng)征。

    卵巢癌

    2014年發(fā)表的許多研究都有可能對(duì)卵巢癌未來的治療或預(yù)防產(chǎn)生影響。

    已經(jīng)有研究證明BRCA胚系突變的患者進(jìn)行預(yù)防性雙側(cè)卵巢切除術(shù)可以大幅度降低以后發(fā)生卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)。然而，直到今年一項(xiàng)具有里程碑意義的研究發(fā)表，該研究是一國(guó)際注冊(cè)中超過5500例具有這種突變患者的隨訪報(bào)告，該做法對(duì)總生存期的影響（由于所有原因）是不確定的。這項(xiàng)研究明確預(yù)防性雙側(cè)卵巢切除術(shù)后，BRCA1和BRCA2突變基因攜帶者一生中卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)降低80%,而且所有原因的死亡率會(huì)下降77%[2].

    貝伐珠單抗治療卵巢癌的效果在一些臨床設(shè)置（一線治療，復(fù)發(fā)性，潛在地對(duì)鉑類敏感，鉑類耐藥）的3期隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)行了研究。可能該研究中最令人印象深刻的結(jié)果是在今年同行評(píng)議的文獻(xiàn)綜述中報(bào)道的，該綜述中包含了對(duì)鉑類治療抵抗的卵巢癌患者[3].

    AURELIA試驗(yàn)一項(xiàng)非常具有創(chuàng)新性的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，允許研究者從3種生物學(xué)上或臨床上客觀緩解率較高的單一化療藥物中選擇一種（聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素，每周應(yīng)用紫杉醇或者拓?fù)涮婵担4].在試驗(yàn)組中，將貝伐珠單抗加入到這些藥物中的一種中。

    抗血管生成藥物+化療可以明顯延長(zhǎng)無進(jìn)展生存期（中位數(shù)：6.7個(gè)月 vs 3.4個(gè)月；HR,0.48;P<0.001）。此外，增加貝伐珠單抗后客觀緩解率提高了2倍多（27.3% vs 11.8%;P=0.001）。盡管包含貝伐珠單抗的試驗(yàn)組中總生存期有了一定的提高（中位數(shù)：16.6個(gè)月 vs 13.3個(gè)月；HR,0.85;P<0.174），但是這一差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。關(guān)于總生存期，要注意的很重要的一點(diǎn)是，對(duì)照組中大約40%的患者最終在應(yīng)用指定方案治療后，疾病發(fā)生進(jìn)展，改用了抗血管生成藥物。

    有趣的是，應(yīng)用包含貝伐珠單抗的方案后，患者的腹痛的發(fā)病率有了明顯的下降。有明確的跡象表明這一方案對(duì)臨床上癌癥相關(guān)的癥狀的減輕存在有利的影響[4].

    最后，值得注意的是，AURELIA試驗(yàn)是首個(gè)顯示新的治療方案對(duì)鉑類抵抗的卵巢癌患者的治療評(píng)價(jià)項(xiàng)目（無進(jìn)展生存期）中占優(yōu)勢(shì)的3期試驗(yàn)。很可能是由于這一重要的結(jié)果，美國(guó)食品藥品管理局最近批準(zhǔn)貝伐單抗聯(lián)合化療用于臨床中難治性患者的治療。

    另一個(gè)令人興奮的新策略是，將PARP抑制劑olaparib作為對(duì)鉑類化療方案二次敏感的卵巢癌患者維持治療方案。II期試驗(yàn)最新的結(jié)果顯示，對(duì)于BRCA突變的患者而言，這種治療方案對(duì)疾病進(jìn)展的時(shí)間有獲益的影響。與安慰劑對(duì)照組患者相比，這一隨機(jī)試驗(yàn)中應(yīng)用olaparib的患者疾病進(jìn)展時(shí)間將近翻了3倍（11.2個(gè)月 vs 4.3個(gè)月；HR,0.18;P<0.0001）。BRCA野生型患者應(yīng)用olaparib治療后，疾病進(jìn)展的時(shí)間也有所延長(zhǎng)（中位數(shù)：7.4個(gè)月 vs 5.5個(gè)月；HR,0.54;P=0.0075），但是這種差異不像突變陽(yáng)性的患者中那么大。被隨機(jī)分配到安慰劑組或olaparib組患者的總生存期沒有明顯差異，但是，對(duì)照組中很大比例的患者最后都應(yīng)用了PARP抑制劑治療。

    在Markman教授看來，F(xiàn)DA咨詢委員會(huì)投票反對(duì)批準(zhǔn)這種藥物用于卵巢癌患者的治療[5],是不太適當(dāng)?shù)?。（注：寫這篇評(píng)述時(shí)，關(guān)于這一問題FDA還未做出最終決定。）還有很多關(guān)于卵巢癌治療，腫瘤學(xué)家會(huì)感興趣的研究，但是它們對(duì)疾病治療的最終影響比起之前提到的結(jié)果仍然不夠確切。這些研究主要包括以下幾個(gè)：

    ※  證據(jù)表明在作為鉑類化療方案后的維持治療方案，抗血管生成藥物帕唑帕尼可以延長(zhǎng)疾病進(jìn)展的時(shí)間（但也存在很多的臨床相關(guān)不良反應(yīng)）[6].

    ※  證據(jù)表明每周應(yīng)用卡鉑+紫杉醇對(duì)嚴(yán)重不良反應(yīng)存在有利的影響，但是作為卵巢癌的原始治療時(shí)對(duì)生存期結(jié)果沒有影響[7].

    ※  證據(jù)表明在復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中，與單純應(yīng)用紫杉醇治療相比，試驗(yàn)性抗血管生成藥物trebananib+紫杉醇方案可以延長(zhǎng)患者的無進(jìn)展生存期[8].

    ※  證據(jù)表明在復(fù)發(fā)性、可能對(duì)鉑類治療敏感的卵巢癌患者中，與olaparib單藥治療相比，試驗(yàn)性抗血管生成藥物西地尼布+olaparib可以延長(zhǎng)患者的無進(jìn)展生存期[9].

    回顧

    在過去的一年里，有很多可能顯著改善女性盆腔惡性腫瘤預(yù)后的相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表。

    參考文獻(xiàn)：

    [1]Tewari KS, Sill MW, Long HJ, et al. Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer. N Engl J Med. 2014;370:734-743.

    [2]Finch APM, Lubinski J, Moller P, et al. Impact of oophorectomy on cancer incidence and mortality in women with a BRCA1 or BRCA 2 mutation. J Clin Oncol. 2014;32:1547-1553.

    [3]Pujade-Lauraine E, Hilpert F, Weber B, et al. Bevacizumab combined with chemotherapy for platinum-resistant recurrent ovarian cancer: The AURELIA open-label randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2014;32:1302-1308.

    [4]Ledermann J, Harter P, Gourley C, et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective **ysis of outcomes by BRCA status in a randomized phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014;15:852-861.

    [5]Markman M. Lack of justification for delaying regulatory approval of olaparib in ovarian cancer. Am J Hematol Oncol.2014;10:25-27.

    [6]Du Bois A, Floquet A, Kim J-W, et al. Incorporation of pazopanib in maintenance therapy of ovarian cancer. J Clin Oncol. 2014; 32:3374-3382.

    [7]Pignata S, Scambia G, Katsaros D, et al. Carboplatin plus paclitaxel once a week versus every 3 weeks in patients with advanced ovarian cancer （MITO-7）： A randomized, multicentre open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15:396-405. Abstract[8]Monk BJ, Poveda A, Vergote I, et al. Anti-angiopoietin therapy with trebananib for recurrent ovarian cancer （TRINOA-1）： A randomized, multicentre, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15:799-808.

    [9]Liu JF, Barry WW, Birrer M, et al. Combination cediranib and olaparib versus olaparib alone for women with recurrent platinum-sensitive ovarian cancer: a randomized phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014;15:1207-1214.