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    慢性淋巴細胞白血病（CLL）是歐美最常見、多發(fā)的白血病，一直備受歐美血液學(xué)界的重視：第55屆美國血液學(xué)會（ASH）年會報道了有關(guān)CLL多項新的靶向治療藥物，如新的抗CD20單抗Obinutuzumah（GAl01）、靶向P13K的選擇性抑制劑Idelalisib（CAL-101）、靶向BTK的抑制劑Ibutinib（PCI-32765）、bcl-2持抗劑ATB-263和ABT-199.

    由于目前的臨床試驗觀察到的結(jié)果顯示這些新的靶向藥物的完全緩解（CR）率均很低，且這些靶向藥物的靶點都是CLL信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上的蛋白（CLL的基因突變率與其他白血病相比明顯低），所以ASH報道更注重新的靶向藥物與其他化療藥物或單克隆抗體聯(lián)合的臨床試驗。

    其中最令人關(guān)注的有兩個臨床試驗。一是新型靶向藥物Idelalisib（CAL-101）聯(lián)合利妥昔單抗（Rutuximab）與單純Ruluximab比較，治療難治CLL的有效性和安全性的Ⅲ期隨機雙盲多中心臨床試驗。

    該研究試驗組和對照組各入組110例患者。治療后14個月，實驗組的無進展生存（PFS）率為65%，明顯高于對照組的10%：試驗組患者的淋巴結(jié)均有明顯縮小，而對照組只有三分**的患者淋巴結(jié)縮小，且縮小的程度明顯小于試驗組。

    二是CLLI l國際多中心臨床試驗，即頭對頭比較Obinutuzumab（GAl01）聯(lián)合Chlorambucil（Clb）與Rituximab聯(lián)合Clh治療CLL的療效和安全性的大樣本Ⅲ期臨床試驗的第二階段結(jié)果：214例試驗組（GClh）患者接受GCIh 2～6個療程（100 mg第1天，900 mg第2天，1000 mg第8天，1000 mg第15天），243例對照組（RClh）患者接受2～6個療程的治療（375 mg/m2第1天，500mg/m2第2天）。

    中位觀察23個月后，GClb組的中位PFS為26個月，RClb組PFS僅為16個月；雖然總生存（OS）的分析結(jié)果沒有出來，但GClb組OS明顯較RClb組長，GClb組的死亡率僅為9%，而RClb組為15%，明顯高于GCIh組。

    治療結(jié)束時GCIb組微小殘留?。∕RD）陰性患者的例數(shù)約為RClb組的lO倍163/214（29.4%）比6/243（2.5%）1.GCIb組患者只在第一次輸液時發(fā)生3.4級的輸注相關(guān)反應(yīng)（IRR）。

    治療不良反應(yīng)可接受，GClb組與RClb組總體3～4級不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為66%和47%，GClb組感染的風(fēng)險并沒有增加。結(jié)合本組的1臨床研究，GCIb的臨床療效和安全性均好于RCIb：美歐著名血液學(xué)專家對該項研究給予了極高的評價，認為這是一個真正針對臨床主要患病人群最好的研究。

    此研究開啟了靶向治療的新紀(jì)元，同時表明CLL的治療目標(biāo)可以由控制疾病轉(zhuǎn)化為追求完美的臨床CR或達到臨床治愈水平：Goede教授指出，GAl01是比利妥昔單抗更強的CD20單克隆抗體，聯(lián)合化療方案的總療程可能因此減少，從而降低治療的總體毒性及費用。

    這項研究還將進行更長時間的隨訪：當(dāng)前結(jié)果表明，GAl01有可能最終取代利妥昔單抗成為治療CLL的最主要的靶向藥物之一。

    德國Cologne大學(xué)Hallek教授在“終結(jié)CLL的信號通路：新的CLL一線治療策略”的CLL專題演講中預(yù)測，隨著更多新靶向藥物的應(yīng)用，未來CLL的治療可能采用三步走的序貫治療方法。

    由于新的靶向藥物，如Ibrutinib、Idelalisib可以引起外周血白細胞一過性增高，其他藥物如ABT-199和Lenalidomide在治療初期也可引起細胞因子釋放綜合征、腫瘤溶解綜合征等不良反應(yīng)，也應(yīng)引起臨床醫(yī)生的重視。

    所謂的序貫療法第一步，一般采用1個或2個療程中度劑量的苯達莫斯汀或氟達拉濱，以迅速清除外周血中的CLL細胞，為下一步誘導(dǎo)治療做好前期準(zhǔn)備。

    為避免輸液的交叉相關(guān)不良反應(yīng)，誘導(dǎo)治療期首先采用單克隆抗體如Obinutuzumab，約3 d后再應(yīng)用酪氨酸激酶抑制劑或bcl-2拮抗劑或其他藥物聯(lián)合，連續(xù)應(yīng)用4～6個月。達到CR后每3個月監(jiān)測一次MRD，直到治療結(jié)束。

    序貫療法的第三步維持治療是在達到非常好的CR后條件下進行。可應(yīng)用單藥或口服藥如酪氨酸激酶抑制劑、bcl-2拮抗劑、Lenalidomide等藥物，每隔2～6個月交替使用。

    治療期間要嚴(yán)密監(jiān)測MRD，并且在MRD陰性3個月后方可停藥。一般治療至少要維持1年，最好用藥持續(xù)2年。盡管三步走的序貫療法還需要臨床試驗來證實，但可以預(yù)測，隨著越來越多的靶向藥物進入臨床，以及最佳藥物聯(lián)合的應(yīng)用，CLL治療的新時代即將到來。

    Hallek教授在演講中也強調(diào)了CLL分層治療的重要性。對于初治一般狀態(tài)不佳患者的治療需要“小心慢行（Slow go）”，而對于伴有17p-/p53突變的患者，Ibrutinib、CD52單克隆抗體或大劑量利妥昔單抗、Ofatumumab則寫入了治療推薦及指南；而對于難治復(fù)發(fā)患者的推薦應(yīng)采用單抗為主的聯(lián)合治療方案。

    brutinib則是治療CLL高危但一般狀態(tài)較好的標(biāo)準(zhǔn)異基因造血干細胞移植前的標(biāo)準(zhǔn)一線治療。這也是ASH首次提示了CLL分層及個體化治療的典范。

    美國MD Anderson癌癥中心的蘇珊??奧布萊恩教授在ASH會議上重新回顧并確立以FCR方案作為一線治療基礎(chǔ)的CLL8臨床研究，強調(diào)了CLL8試驗具有特定的研究人群：首先是健康狀況良好，包含2個標(biāo)準(zhǔn)，CIRS≤6及血肌酐清除率/>70 ml/min；其次是年齡，作為CLL主要患病人群（>170歲的患者）僅占全部研究對象的11%.

    Furman博士在接受ASH《每日新聞》（Daily News）記者采訪時指出：我們特別高興地看到既往復(fù)發(fā)難治的CLL患者在狀況不佳中能取得了如此好的臨床療效和低毒。

    我們相信這種治療方法可適用于所有的CLL患者，由此CLL治療可能不再需要進行聯(lián)合化療。開創(chuàng)了CLL治療的新紀(jì)元。

    更多CLL、淋巴瘤相關(guān)的13頭報告在ASH會議上進行，P13K8、1抑制劑IPI.145和bcl一2抑制劑ABT.199（GDC.0199）等藥物都在早期臨床研究中顯示出療效與安全性。

    研究者們熱切地期待著這些藥物在治療難治或復(fù)發(fā)CLL中有所作為。新藥的出現(xiàn)固然令人興奮，但冷靜的研究者也提出了一些問題，如新藥的價格非常昂貴，對于發(fā)達國家可進入國家醫(yī)保，但對于發(fā)展中國家卻因經(jīng)濟原因不能應(yīng)用，這也是專家們顧慮的內(nèi)容之一。

    關(guān)于Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制劑Ibrutinib在復(fù)發(fā)或難治性套細胞淋巴瘤（MCL）中的應(yīng)用，一項I期研究提示，BTK抑制劑ibrutinib在多種非霍奇金淋巴瘤（NHL）中具有抗腫瘤潘勝，包括MCL.

    這項Ⅱ期研究進一步對Ibrutinib單藥治療復(fù)發(fā)或難治MCL的療效進行了評價。該研究共入組11 1例復(fù)發(fā)或難治性MCL患者，給予Ibrutinib 560 mg/d口服。

    患者被分為2組，一組曾接受過至少2個周期硼替佐米治療，另一組接受少于2個完整周期硼替佐米治療或未接受該藥治療。主要研究終點為總有效率，次要研究終點包括療效持續(xù)時間、PFS、OS及安全性。

    結(jié)果發(fā)現(xiàn)，最常見的治療相關(guān)不良事件為輕到中度的腹瀉、疲乏及惡心，3級或以上的血液學(xué)毒性少見?；颊叩目傆行蕿?8%，其中CR率為21%，部分緩解（PR）率為47%.

    此前接受過硼替佐米治療并未影響有效率。中位隨訪時間為15-3個月，中位療效持續(xù)時間為17.5個月，中位PFS為13.9個月，中位OS未達到，18個月OS率為58%，均為估算值。

    研究表明，Ibrutinib單藥治療復(fù)發(fā)或難治性MCL的療效較為持久。期待對Ibrutinib的進一步評價，包括聯(lián)合其他有效藥物如利妥昔單抗及苯達莫司汀用于初治MCL患者的臨床研究的開展。

    美國MD Anderson癌癥中心的Wang介紹了Ibmtinib的研究進展。Ibrutinib是BTK抑制劑，對多種NHL具有抗腫瘤活性，今年一項Ⅱ期臨床試驗證實Ibrutinib在復(fù)發(fā)性或難治性MCL患者中顯示出持久的有效性。

    111例復(fù)發(fā)或難治的MCL口服單藥lbrutinib后獲得21%CR和47%PR，中位緩解持續(xù)時間為17.5個月；中位PFS期為13.9個月，18個月時0S率為58%，且安全性好。

    關(guān)于Obinutuzumab（GAl01）單藥治療復(fù)發(fā)或難治性彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）或MCL：Ⅱ期GAUGUIN研究的結(jié)果表明：Obinutuzumab（GAl01）為糖基化Ⅱ型人源化抗CD-20單克隆抗體，在DLBCL及MCL異種移植物模型中優(yōu)于利妥昔單抗。

    Morschhauser等已進行的I期研究發(fā)現(xiàn)Obinutuzumab具有令人鼓舞的活性，但劑量。效應(yīng)關(guān)系仍不明確，且少數(shù)患者為侵襲性腫瘤。

    這項隨機Ⅱ期研究在先前接受過高強度治療的DLBCL及MCL患者中評價了Obimutuzumab的療效及安全性。該研究共入組40例患者，隨機分為兩組，一組第1周期予Obinutuzumab 400 mg第1天、第8天；另外一組第1周期予1 600 mg第1天、第8天；第2～8周期予800 mg第1天。

    治療結(jié)束時有效率為28%（1 600/800mg組為32%，400/400mg組為24%）。1 600/800mg組最佳總有效率37%，400/400mg組為24%.25例利妥昔單抗耐藥患者中有5例（20%）顯示了療效，其中4例為1 600/800mg組患者。最常見的不良反應(yīng)為可控制的IRR.3例患者出現(xiàn)3-4級IRR，僅有l(wèi)例患者出現(xiàn)3～4級中性粒細胞減少。

    研究表明，在復(fù)發(fā)或難治性DLBCL及MCL患者中，Obinutumab 1 600/800 mg可早期達到血藥濃度穩(wěn)態(tài)及臨床活性，具有患者可接受的不良反應(yīng)，結(jié)果支持開展進一步研究。該研究的局限性在于缺乏對照組，目前已有Obinutuzumab聯(lián)合化療的對照試驗正在進行中。