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    《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》12月1日刊發(fā)表的研究顯示，28例活動性慢性移植物抗宿主?。℅VHD）患者接受每日小劑量白介素2免疫治療安全性良好，并且其中15例患者對治療產(chǎn)生了應(yīng)答。慢性GVHD患者的進(jìn)展性纖維化和硬化表現(xiàn)曾被認(rèn)為是不可逆轉(zhuǎn)的，但該研究顯示白介素2可以改善這些表現(xiàn)。

    調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）功能障礙是GVHD的一大特征，而白介素2是這些細(xì)胞生長、擴(kuò)散和發(fā)揮活性所必須的。干細(xì)胞移植后未發(fā)生GVHD的患者接受白介素2注射已被證實安全有效，但尚不清楚該治療是否也能安全地增強(qiáng)GVHD患者的Treg細(xì)胞功能。

    為此，Koreth博士及其同事開展了一項為期12周的Ⅰ期劑量遞增觀察性研究，納入29例采用異基因造血干細(xì)胞移植治療淋巴瘤和白血病后發(fā)生活動性慢性GVHD的患者，前8周每日皮下注射3種劑量的白介素2，后4周為洗脫期。產(chǎn)生部分應(yīng)答或完全應(yīng)答的受試者，以及僅有輕微應(yīng)答的病情穩(wěn)定者，可繼續(xù)接受該免疫治療。受試者均對糖皮質(zhì)激素和其他治療應(yīng)答不佳，中位年齡為50歲（22~68歲），移植至入組的中位間隔時間為1,123 d，發(fā)生GVHD至入組的中位間隔時間為803 d。

    1例患者早期即退出研究，其余28例患者可評估毒性。結(jié)果顯示，無1例患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或慢性GVHD進(jìn)展，患者可耐受的白介素2最大劑量為每日1×106 IU/m2。共有23例患者可評估治療應(yīng)答情況。其中12例產(chǎn)生部分應(yīng)答，表現(xiàn)為皮膚和皮下組織變軟，皮膚硬化范圍縮小，關(guān)節(jié)活動性和步態(tài)改善，肝功能改善，以及腎病緩解。另有3例患者產(chǎn)生輕微應(yīng)答，GVHD病情穩(wěn)定。

    在這15例患者中，12例繼續(xù)接受白介素2免疫治療，中位時間達(dá)13個月（2~36個月）。1例廣泛性皮膚硬化性GVHD患者在14個月后產(chǎn)生完全應(yīng)答，得以停用白介素2和所有免疫抑制劑。其余2例患者分別在白介素2治療30 和36個月后停用糖皮質(zhì)激素。該研究受試者的糖皮質(zhì)激素用量平均減少60%。

    實驗室檢查顯示，受試者基線時Treg細(xì)胞計數(shù)異常降低，在開始白介素2免疫治療后2周內(nèi)即增加最多達(dá)20倍，并且穩(wěn)定在這一高水平。無患者出現(xiàn)既有血液腫瘤復(fù)發(fā)，提示Treg細(xì)胞增多并未干擾移植物抗腫瘤應(yīng)答。不過由于該研究樣本量較小、隨訪期較短，尚不能得出確切結(jié)論。

    可能與白介素2相關(guān)的不良事件包括：1例患者發(fā)生2級發(fā)熱、不適和疲乏，1例患者出現(xiàn)2級腎功能不全，1例患者發(fā)生2級血小板減少。無患者發(fā)生明顯的白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少或肝功能不全。

    2例患者發(fā)生4級血栓性微血管病相關(guān)性腎衰而需要透析。這2例患者均聯(lián)用西羅莫司和他克莫司，已知這2種藥物有腎毒性，但白介素2也可能參與了此病的發(fā)生。研究者隨后排除了使用西羅莫司和他克莫司的患者，未再出現(xiàn)血栓性微血管病患者。

    3例患者發(fā)生嚴(yán)重感染，但似乎與白介素2無關(guān)。其中包括，1例有耐甲氧西林金葡菌（MRSA）感染病史的患者和1例癤腫患者發(fā)生MRSA感染，1例患者在免疫治療4周后發(fā)生B型流感嗜血桿菌血癥。

    研究者總結(jié)認(rèn)為，采用小劑量白介素2刺激Treg細(xì)胞是可行的，毒性在可接受范圍內(nèi)，并且可在8周內(nèi)對半數(shù)患者誘導(dǎo)出部分應(yīng)答。“如果延長治療時間，應(yīng)答還會進(jìn)一步加強(qiáng)。”

    不過，雖然所有受試者均顯示出Treg細(xì)胞增多，但仍有相當(dāng)一部分受試者未獲得臨床受益。研究者認(rèn)為，這除了與患者特征、合并疾病、合用藥物、組織損害范圍等有關(guān)之外，Treg細(xì)胞活性和對受損組織歸巢方面的個體差異也可能是重要原因。

    加州大學(xué)的Jeffrey A. Bluestone博士在隨刊述評中指出，上述研究結(jié)果標(biāo)志著白介素2的應(yīng)用將發(fā)生巨大轉(zhuǎn)變。但還需要通過更大規(guī)模、更好對照和更長隨訪的研究來明確白介素2免疫治療的受益與風(fēng)險。

    原文地址：http://portal.elseviermed.cn/107/8301/