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    骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）是腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）受體家族的新成員，最初于1997年被兩個獨立的實驗室同時發(fā)現(xiàn)，也被稱為破骨細(xì)胞抑制因子（ostelclastogenesis inhibitory factor，OCIF），具有抑制破骨細(xì)胞的功能。近年來，隨著醫(yī)學(xué)研究人員與分子生物學(xué)研究人員及藥學(xué)研究人員的廣泛深入的合作，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)骨保護(hù)素在骨代謝中的作用機(jī)制；除此之外，骨保護(hù)素還在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、動脈粥樣硬化、糖尿病、免疫系統(tǒng)疾病及腫瘤等疾病的治療中也具有舉足輕重的作用，臨床應(yīng)用十分廣泛，越來越受到人們的重視。本文簡要介紹骨保護(hù)素（OPG）的臨床應(yīng)用如下：

    1 骨保護(hù)素（OPG）的發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)、功能及命名

    骨保護(hù)素（OPG）最早于1997年被兩家實驗室同時發(fā)現(xiàn)，命名為破骨細(xì)胞抑制因子（ostelclastogenesis inhibitory factor，OCIF），其他研究人員從不同的細(xì)胞系中行到腫瘤壞死因子受體樣分子-1（tumor necrosis factor receptor-like molecule-1，TNFR-1）和濾泡樹突狀細(xì)胞受體-1（follicular dendritic cell receptor-1，F(xiàn)DCR-1），經(jīng)DNA文庫測序及氨基酸序列分析證明這些新的蛋白質(zhì)分子都受同一基因編碼，后經(jīng)美國骨與礦物質(zhì)研究協(xié)會提議研究制定標(biāo)準(zhǔn)化命名，于2000年2月8日將以往發(fā)現(xiàn)的骨保護(hù)素（OPG）、OCIF、TNFR-1、FDCR-1認(rèn)定為一種因子的同名詞，將此蛋白質(zhì)命名為骨保護(hù)素（OPG），并且和RANK（receptor activator of NF-κB）、RANKL（receptor activator of NF-κB ligand）結(jié)合起來，RANK為膜受體名稱，RANKL為配體名稱，骨保護(hù)素（OPG）為誘餌受體名稱。人類骨保護(hù)素（OPG）基因位于染色體8q23-24，為一種可溶性的分泌型糖蛋白。骨保護(hù)素（OPG）主要由三個部分組成，其氨基末端為富含半胱氨酸的配體結(jié)合域（CRD）；羧基末端肝磷脂結(jié)合位點以及中間的2個死亡域同源區(qū)（DDH），CRD之間通過鏈內(nèi)及鏈間二硫鍵連接在一起形成二聚體。骨保護(hù)素（OPG）廣泛存在于人體多種組織內(nèi)，在肝、心、肺、腎、胃、小腸、皮膚、腦、脊髓及骨骼中均有較高水平的表達(dá)。骨保護(hù)素（OPG）的表達(dá)受多種因素的調(diào)控如體內(nèi)的一些激素和細(xì)胞因子如甲狀旁腺激素、血小板衍生生成因子、Ca2+、腎上腺素等。

    2 骨保護(hù)素（OPG）在骨科疾病中的應(yīng)用

    2.1 骨保護(hù)素（OPG）作為骨轉(zhuǎn)換的標(biāo)志物：研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后婦女血清骨保護(hù)素（OPG）水平隨著年齡的增加而增加，推測雌激素缺乏時破骨細(xì)胞功能活躍，骨吸收增加，骨丟失加快，刺激機(jī)體代償性骨形成增加，血清骨保護(hù)素（OPG）相應(yīng)增加。Hass等采用骨活檢研究尿毒癥血透患者血清骨保護(hù)素（OPG）水平與骨轉(zhuǎn)換之間的關(guān)系，結(jié)果表明：血清骨保護(hù)素（OPG）降低和甲狀旁腺素的升高可以作為骨礦化減少的標(biāo)志。研究還發(fā)現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤患者的血骨保護(hù)素（OPG）水平降低，且骨保護(hù)素（OPG）與I型前膠原羧基端前肽（carboxy-termical propeptide of type I procillagen，PICP）呈顯著正相關(guān)。骨保護(hù)素（OPG）可以反應(yīng)骨代謝水平，骨保護(hù)素（OPG）降低時表示骨形成減少，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松中骨保護(hù)素（OPG）升高，間接反應(yīng)骨轉(zhuǎn)換增加，骨吸收大于骨形成。

    2.2 骨保護(hù)素（OPG）用于治療骨質(zhì)疏松：動物實驗表明：適量補(bǔ)充骨保護(hù)素（OPG）可以預(yù)防去卵巢大鼠骨質(zhì)疏松的發(fā)生。最近進(jìn)行的兩項隨機(jī)對照臨床試驗評價了骨保護(hù)素（OPG）-Fc蛋白對人骨代謝生化指標(biāo)的短期效應(yīng)：一項應(yīng)用單劑量骨保護(hù)素（OPG）治療52例絕經(jīng)后婦女，隨訪發(fā)現(xiàn)治療后出現(xiàn)骨吸收的抑制，反應(yīng)破骨細(xì)胞指標(biāo)的尿脫氧吡啶諾林水平下降80%，反應(yīng)成骨細(xì)胞指標(biāo)的血清骨鈣素下降20%;另一項試驗對比了單劑量骨保護(hù)素（OPG）和氨羥二磷酸二鈉對于28例骨髓瘤患者、26例乳癌骨轉(zhuǎn)移患者的治療作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)骨保護(hù)素（OPG）相比氨羥二磷酸二鈉治療后尿中骨吸收指標(biāo)N-telopetide在乳癌患者中減少74%，在骨髓瘤患者中減少47%。上述試驗證明用骨保護(hù)素（OPG）-Fc蛋白治療骨質(zhì)疏松具有較好的安全性和有效性，如能獲得長期可靠的隨訪將是未來治療老年性骨質(zhì)疏松的可喜的發(fā)展方向。

    2.3 骨保護(hù)素（OPG）與人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后的假體松動：人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后發(fā)生的假體松動嚴(yán)重影響了關(guān)節(jié)置換手術(shù)的長期療效。研究表明：假體松動的發(fā)生與局部骨保護(hù)素（OPG）的異常有關(guān)。Itonaga等從松動假體周圍假膜中分離巨噬細(xì)胞，體外培養(yǎng)并加入外源性RANKL，上述細(xì)胞被誘導(dǎo)轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗪似乒羌?xì)胞樣細(xì)胞，骨保護(hù)素（OPG）則可以抑制這一過程。Crotti等用免疫組化染色及反轉(zhuǎn)錄-多聚酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）技術(shù)對人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后形成的假膜中相關(guān)基因的表達(dá)情況進(jìn)行觀察，RANK、RANKL及骨保護(hù)素（OPG）mRNA均在假膜中有較高水平的表達(dá)，而且許多RANK表達(dá)陽性細(xì)胞含有磨損顆粒；Kim等對關(guān)節(jié)置換手術(shù)后關(guān)節(jié)松動的病例進(jìn)行關(guān)節(jié)液的檢測后發(fā)現(xiàn)：松動組關(guān)節(jié)液中骨保護(hù)素（OPG）含量明顯低于正常關(guān)節(jié)組，分析認(rèn)為可能與破骨細(xì)胞大量分化與活化過程中骨保護(hù)素（OPG）消耗過多有關(guān)。

    3 骨保護(hù)素（OPG）在心血管系統(tǒng)疾病中的作用

    骨保護(hù)素（OPG）可以在血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞中表達(dá)和釋放，IL-1和TNF-α刺激內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞后可以有骨保護(hù)素（OPG）的表達(dá)，成纖維生長因子（bFGF）、血管緊張素Ⅱ（Ang-Ⅱ）、血小板衍生生長因子（PDGF）也可調(diào)節(jié)骨保護(hù)素（OPG）表達(dá)。骨保護(hù)素（OPG）通過提高內(nèi)皮細(xì)胞存活來防止炎癥細(xì)胞因子的血管損害作用。Zannettino等對201例行冠狀動脈造影患者檢測血清中骨保護(hù)素（OPG），結(jié)果顯示：血清中骨保護(hù)素（OPG）在冠脈狹窄的患者與冠脈無狹窄的患者相經(jīng)顯著升高，多元Logistic回歸分析顯示血清中骨保護(hù)素（OPG）與冠心病病變程度顯著相關(guān)。尸檢發(fā)現(xiàn)發(fā)生粥樣硬化斑塊破裂的纖維帽局部有大量的活化的巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞浸潤，提示為一種炎性反應(yīng)：斑塊內(nèi)炎癥細(xì)胞及共炎性產(chǎn)物對粥樣斑塊脂質(zhì)中心的擴(kuò)大、纖維組織完整性的破壞及細(xì)胞外基質(zhì)的降解是造成斑塊不穩(wěn)定、破裂的主要原因。通過對急性心肌梗死（AMI）、無癥狀的冠心病組及健康對照組的研究發(fā)現(xiàn)骨保護(hù)素（OPG）在AMI患者ST段抬高在1 h時顯著升高，4周后雖有下降，仍明顯高于其他兩組，表明骨保護(hù)素（OPG）/RANKL可能參與了AMI的發(fā)病，與粥樣斑塊破裂有關(guān)。

    4 骨保護(hù)素（OPG）與轉(zhuǎn)移性骨腫瘤

    破骨細(xì)胞是體內(nèi)唯一具有骨質(zhì)破壞作用的細(xì)胞。研究提示：乳癌細(xì)胞高效表達(dá)甲狀旁腺相關(guān)肽（PTHrP），從而促進(jìn)RANKL表達(dá)，抑制骨保護(hù)素（OPG）的分泌。逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）、免疫組化及酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）分析腫瘤組織及非腫瘤組織、健康組織中的RANKL/骨保護(hù)素（OPG）比，結(jié)果顯示：嚴(yán)重溶骨性破壞患者RANKL/骨保護(hù)素（OPG）比值比健康對照組明顯升高，提示骨保護(hù)素（OPG）表達(dá)降低和或RANKL表達(dá)增加與溶骨性破壞正相關(guān)。因此，惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移過程中骨組織破壞的主要機(jī)制是腫瘤細(xì)胞刺激破骨細(xì)胞促進(jìn)骨吸收，導(dǎo)致骨組織發(fā)生溶骨性破壞，并從骨基質(zhì)中釋放大量細(xì)胞因子，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在骨組織中的存活，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在骨組織中侵襲性生長，釋放出更多的細(xì)胞因子。

    5 骨保護(hù)素（OPG）與糖尿病

    許多研究證實，糖尿病患者血清骨保護(hù)素（OPG）水平顯著高于健康人。兩項研究觀察新診斷無血管并發(fā)癥的1和2型糖尿病患者血清骨保護(hù)素（OPG）水平，治療前顯著高于年齡、性別相當(dāng)?shù)慕】祵φ战M，經(jīng)治療后血糖下降，血清骨保護(hù)素（OPG）也明顯下降，相關(guān)分析顯示血清骨保護(hù)素（OPG）水平與空腹血糖、糖化血紅蛋白A顯著相關(guān)。糖尿病患者骨保護(hù)素（OPG）升高的原因目前還不清楚，可能造成骨保護(hù)素（OPG）升高的原因不是高血糖而是胰島素的分泌不足或胰島素抵抗的HOMA-IR作用有關(guān)。糖尿病患者骨保護(hù)素（OPG）升高另一種解釋是高血糖狀態(tài)下，炎性反應(yīng)因子和促骨質(zhì)疏松因子分泌增加，骨保護(hù)素（OPG）對抗其作用而反應(yīng)性增加。研究表明骨保護(hù)素（OPG）與炎性反應(yīng)因子如腫瘤壞死因子（TNF）-α、高敏C反應(yīng)蛋白呈明顯正相關(guān)，且體外試驗表明炎性反應(yīng)因子如（TNF）-α、白細(xì)胞介素（IL）-6等可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞和HVSMC分泌骨保護(hù)素（OPG）的增加。

    6 骨保護(hù)素（OPG）的臨床應(yīng)用展望

    綜上所述，骨保護(hù)素（OPG）通過對破骨細(xì)胞的調(diào)控在骨形成和骨吸收的過程中起到十分重要的作用，還在人類諸多疾病的發(fā)病中起到重要作用，如骨質(zhì)疏松癥，心血管疾病，糖尿病，轉(zhuǎn)移性腫瘤等，此外骨保護(hù)素（OPG）還在免疫系統(tǒng)疾病，強(qiáng)直性脊柱炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等多種疾病的病理機(jī)制中扮演著重要的角色，人們通過對骨保護(hù)素（OPG）的研究已經(jīng)對很多疾病有了深入的了解，為骨質(zhì)疏松、骨創(chuàng)傷、人工關(guān)節(jié)置換、心血管疾病及糖尿病等疾病的治療提供了新的思路。隨著對骨保護(hù)素（OPG）的深入研究以及分子生物學(xué)的進(jìn)展，隨著臨床醫(yī)學(xué)與藥學(xué)的廣泛深層次合作，越來越多的有關(guān)骨保護(hù)素（OPG）的理想藥物將會被逐漸開發(fā)出來，為臨床解決常規(guī)藥物及手術(shù)療法難以解決的一些難題，從而為人類疾病的治療掀開嶄新的一頁。