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    作者：Zohaib Sohail, MD;Matthew Macaluso, DO

    疲乏和抑郁可被視為一組惡性循環(huán)：疲乏既可以是重性抑郁的一個(gè)癥狀，同時(shí)也可能是抑郁的危險(xiǎn)因素。例如，與一般軀體疾病或創(chuàng)傷性腦損傷相關(guān)的疲乏可能是罹患重性抑郁（MDD）的一個(gè)高危因素。先前有研究顯示，對(duì)于先前對(duì)治療應(yīng)答的MDD患者而言，疲乏可預(yù)測(cè)日后的復(fù)發(fā)，這一點(diǎn)并不奇怪。

    盡管人們已經(jīng)觀察到疲乏與抑郁相關(guān)，但兩者的潛在關(guān)系往往并不明了。事實(shí)上：

    △ 與抑郁相關(guān)的疲乏

    △ 作為治療過(guò)程中所出現(xiàn)的副作用的疲乏

    △ 抗抑郁治療應(yīng)答不完全面成為殘留癥狀的疲乏針對(duì)上述三種情況，先前的文獻(xiàn)并未進(jìn)行明確的鑒別。并且，很多用于治療MDD的藥物也可能導(dǎo)致疲乏，無(wú)疑使得狀況更加撲朔迷離。

    患者經(jīng)常將疲乏描述為（1）感覺(jué)勞累、力竭或耗盡；（2）缺乏精力及動(dòng)力。疲乏可能與受損的覺(jué)醒功能相關(guān)，但人們同時(shí)認(rèn)為，這一情況是不同于困倦嗜睡的臨床實(shí)體。殘留的疲乏可能影響患者的社交及認(rèn)知功能、情感及軀體健康。

    本文作者以depression（抑郁）， fatigue（疲乏）， residual symptoms（殘留癥狀）及treatment（治療）為關(guān)鍵詞，對(duì)Medline, PubMed及谷歌學(xué)術(shù)中針對(duì)抑郁相關(guān)疲乏的文獻(xiàn)進(jìn)行了檢索及回顧。本文所引用的文章基于研究者的共識(shí)，這些文獻(xiàn)代表著專家意見(jiàn)及目前最高質(zhì)量的證據(jù)。

    抑郁殘留疲乏癥狀對(duì)預(yù)后的影響

    疲乏是MDD的常見(jiàn)癥狀；其他癥狀已緩解的MDD患者中，有20-30%仍存在疲乏的表現(xiàn)。先前多項(xiàng)研究將抑郁殘留的疲乏癥狀與MDD的總體預(yù)后聯(lián)系在一起。來(lái)自一項(xiàng)前瞻性研究的數(shù)據(jù)顯示，若患者的其他癥狀已開(kāi)始部分緩解，但仍持續(xù)報(bào)告疲乏癥狀，那么這一部分患者的抑郁復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高。另一項(xiàng)研究則顯示，抑郁殘留癥狀的嚴(yán)重程度是又一次重性抑郁發(fā)作的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。

    一項(xiàng)大規(guī)模研究中，對(duì)于經(jīng)足量足療程抗抑郁治療后部分緩解或完全緩解的患者而言，殘余癥狀的患病率達(dá)到84.6%.該研究同時(shí)顯示，曾接受MDD治療的患者中，有三分之一存在持續(xù)的、具有臨床意義的疲乏，這一現(xiàn)象或暗示了疲乏與SSRIs及其他抗抑郁藥之間的關(guān)系。

    另一項(xiàng)研究則顯示，基線時(shí)即存在疲乏癥狀，同時(shí)對(duì)抗抑郁治療產(chǎn)生了應(yīng)答的患者中，有64.6%在一種抗抑郁藥足量足療程治療后仍持續(xù)存在疲乏癥狀。

    神經(jīng)生物學(xué)考量

    研究顯示，疲乏癥狀中功能紊亂的神經(jīng)回路與抑郁中功能紊亂的回路存在差異。盡管疲乏的神經(jīng)生物學(xué)仍不明確，但人們認(rèn)為，前額葉回路神經(jīng)元活性的下降與疲乏癥狀相關(guān)。

    另外，來(lái)自文獻(xiàn)的證據(jù)顯示，疲乏患者的激素分泌及認(rèn)知功能存在下降。這些發(fā)現(xiàn)使得部分專家提出假說(shuō)：與抑郁相關(guān)的疲乏癥狀可能是（1）免疫紊亂（2）現(xiàn)有抗抑郁藥難以針對(duì)潛在生物學(xué)機(jī)制發(fā)揮效應(yīng)的結(jié)果。

    盡管有人假設(shè)，與抑郁相關(guān)的疲乏在生物學(xué)上可能與免疫調(diào)節(jié)異常相關(guān)，但部分研究者仍指出，去甲腎上腺素（NE）、組胺、多巴胺（DA）、乙酰膽堿（Ach）等神經(jīng)遞質(zhì)的失衡與疲乏相關(guān)。例如一項(xiàng)研究顯示，與5-HT能藥物相比，抑制NE再攝取的藥物在預(yù)防疲乏復(fù)發(fā)方面更為有效；另一項(xiàng)研究則提示，地昔帕明血藥濃度的上升與患者精力的改善相關(guān)，而該藥恰可影響NE能的神經(jīng)傳遞。

    在探尋疲乏和抑郁病因?qū)W理解的過(guò)程中，炎性細(xì)胞因子的作用同樣得到了探究。軀體及精神應(yīng)激促進(jìn)了細(xì)胞因子的釋放，后者通過(guò)誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)激活免疫系統(tǒng)，這一過(guò)程與抑郁障礙相關(guān)；既往研究也顯示，MDD患者體內(nèi)炎性細(xì)胞因子水平升高，提示MDD與慢性的較低水平的炎癥相關(guān)，后者可穿越血腦屏障而存在。

    臨床考量：FAsD問(wèn)卷

    盡管殘留的疲乏癥狀對(duì)MDD患者的生活質(zhì)量造成了顯著的影響，然而大部分常用的評(píng)定量表，包括漢密爾頓抑郁量表（HDRS）及Montgomery-?sberg抑郁評(píng)定量表（MADRS），在測(cè)定疲乏癥狀時(shí)的敏感度均有限。根據(jù)FDA指南所開(kāi)發(fā)的與抑郁相關(guān)的疲乏（FAsD）量表可用于評(píng)價(jià)與抑郁相關(guān)的疲乏癥狀，該問(wèn)卷的最終版本共有13個(gè)條目，包括6個(gè)條目的體驗(yàn)子量表，以及7個(gè)條目的影響子量表。

    FAsD是否有用？該問(wèn)卷的體驗(yàn)子量表評(píng)估的是患者體驗(yàn)到疲乏各個(gè)方面的頻度，包括疲勞、力竭、缺乏精力、身體機(jī)能虛弱，以及感到做任何事情都需要耗費(fèi)太多的努力。影響子量表評(píng)估的則是疲乏癥狀對(duì)患者日常生活所造成的種種影響。

    FAsD總分通過(guò)取子量表的平均值計(jì)算而來(lái)，體驗(yàn)子量表0.67分的改變及影響子量表0.57分的改變被視為具有臨床意義。針對(duì)該問(wèn)卷測(cè)量屬性的測(cè)試提示，該問(wèn)卷具有較好的內(nèi)部一致性、可靠性及效度。然而研究者也指出，F(xiàn)AsD問(wèn)卷并未評(píng)估疲乏癥狀對(duì)認(rèn)知功能的影響，這意味著該問(wèn)卷或許并不能區(qū)分疲乏在軀體及精神層面的表現(xiàn)。

    治療

    抑郁殘留癥狀可增加患者對(duì)醫(yī)療服務(wù)的使用及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，包括勞動(dòng)力損失及誤工等間接成本，這并不令人意外。盡管存在上述影響，但目前評(píng)估包括疲乏在內(nèi)的殘留癥狀與勞動(dòng)力關(guān)系的研究并不多。已得到確認(rèn)的一點(diǎn)，改善抑郁患者的精力水平與工作表現(xiàn)的改善相關(guān)。

    治療MDD所殘留的疲乏癥狀可能較為復(fù)雜，因?yàn)槠７ΠY狀可能是：

    △ MDD單個(gè)離散的癥狀

    △ 另一次疾病的前驅(qū)期癥狀

    △ 一種抗抑郁藥的副作用

    這是一個(gè)很重要的臨床問(wèn)題：抗抑郁藥既可以緩解疲乏癥狀，也可以導(dǎo)致疲乏癥狀。制定治療策略時(shí)，我們應(yīng)選擇那些導(dǎo)致疲乏癥狀可能性較低的藥物，如NE能或DA能藥物。以殘留疲乏為靶點(diǎn)的聯(lián)合治療同樣可供使用。

    針對(duì)有效治療MDD患者殘留疲乏癥狀的相關(guān)文獻(xiàn)資料較有限。目前看來(lái)，促進(jìn)NE能及DA能神經(jīng)傳遞的藥物已被作為治療選擇。

    常用于治療抑郁相關(guān)疲乏癥狀的治療選擇一覽

 

    備注：1、上表所涉及的藥物可能通過(guò)其他機(jī)制發(fā)揮主要臨床效應(yīng)，如SSRIs類藥物舍曲林的主要機(jī)制為抑制5-HT再攝??；另外，在更高劑量下，舍曲林的DA系統(tǒng)活性可能有限；2、上述受體效應(yīng)也可能僅發(fā)生于高劑量下，其臨床意義并不明確。

    SSRIs

    使用SSRIs治療MDD的疲乏癥狀時(shí)，達(dá)到緩解的可能性較低。一項(xiàng)研究報(bào)告稱，SSRIs治療8周后，研究者觀察到了一些治療過(guò)程中出現(xiàn)的副作用，例如疲乏的加重及虛弱；與此同時(shí)，針對(duì)抑郁所有癥狀的療效似乎都有所欠缺。

    另一項(xiàng)研究則顯示，當(dāng)治療部分應(yīng)答者仍存在疲乏主訴時(shí)，在一種SSRI基礎(chǔ)上聯(lián)用一種NE能藥物可帶來(lái)積極獲益。

    然而，在比較SSRIs及其他親NE能藥物改善殘留疲乏癥狀的能力時(shí)，研究者發(fā)現(xiàn)，兩者并無(wú)顯著差異。一個(gè)局限之處在于，這些研究為回顧性設(shè)計(jì)，且并未分析NE能藥物作為聯(lián)合治療時(shí)改善疲乏癥狀的效能。

    安非他酮

    人們認(rèn)為，與SSRIs相比，安非他酮在患者的疲乏癥狀方面表現(xiàn)更好。該藥在這一領(lǐng)域的潛在用處可能正是其作用機(jī)制的反應(yīng)——同時(shí)針對(duì)NE能及DA能傳遞發(fā)揮作用。

    一項(xiàng)研究對(duì)安非他酮及SSRIs改善抑郁軀體癥狀的療效進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，相比于后者，前者具有小但具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的優(yōu)勢(shì)。然而，該研究的樣本量相對(duì)較小，對(duì)軀體癥狀的定量也存在困難，上述情況對(duì)研究結(jié)果造成了干擾。

    神經(jīng)**與**

    研究顯示，無(wú)論是單藥治療還是聯(lián)合治療，神經(jīng)**均可有效改善抑郁及疲乏癥狀。

    開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)中，**已展現(xiàn)出其改善殘留疲乏癥狀的效能，但該藥在安慰劑對(duì)照研究中則不幸折戟沉沙。此外，也有至少一項(xiàng)研究在探討**治療抑郁相關(guān)疲乏癥狀療效時(shí)得到了陰性結(jié)果。

    聯(lián)用**/右旋**及哌甲酯等CNS**治療疲乏癥狀時(shí)，研究者得到了陽(yáng)性結(jié)果。**及神經(jīng)**同樣曾被嘗試作為抗抑郁藥的增效治療；然而，這一用法屬于超適應(yīng)征用藥，使用前須再三考慮。

    鍛煉

    鍛煉可能是針對(duì)疲乏潛在生理學(xué)機(jī)制的非藥物治療方法之一。鍛煉可促使機(jī)體釋放內(nèi)啡肽，這一進(jìn)程可影響全腦的化學(xué)狀況，進(jìn)而在理論上改善疲乏及抑郁癥狀。針對(duì)部分特定患者，可考慮在抗抑郁藥的基礎(chǔ)上聯(lián)合鍛煉治療。

    總結(jié)

    總體而言，關(guān)于哪種藥物在治療抑郁殘留疲乏方面優(yōu)于其他藥物，既往文獻(xiàn)并未作出推薦。這一狀況提示，人們?nèi)孕栝_(kāi)展更多實(shí)證研究，以確定最佳的、最適宜的治療方案。

    文獻(xiàn)索引：Fatigue after depression responds to therapy. What are the next steps?,Current Psychiatry 2015 June;14（6）：16-17, 28-32.