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    近年來，隨著醫(yī)學影像技術的進步，腎細胞癌診斷傳統(tǒng)觀念也在逐漸變化；與此同時，醫(yī)療設備及臨床手術技術的飛躍發(fā)展，導致了保留腎單位的手術對傳統(tǒng)的腎癌根治術的沖擊。此外，分子靶向治療日顯重要，正在成為腎細胞癌新的治療手段。為此，有必要談一下腎細胞癌的臨床診療新進展。

    一、腎細胞癌的流行病學及分子基礎

    腎癌的病因尚不清楚，吸煙、肥胖、高血壓、相關藥物等可能是腎癌的危險因素。此外，慢性腎病長期透析治療的患者也是腎癌高發(fā)人群。相關研究報道2%～4%的腎癌為遺傳性的，遺傳性腎癌也許是我們研究腎癌的捷徑。通過對這些患者的研究我們發(fā)現(xiàn)了不同組織類型腎癌的相關基因，如腎透明細胞癌（VHL基因）；Ⅰ型乳頭狀腎癌（MET基因）；Ⅱ型乳頭狀腎癌（FH基因）；嫌色細胞癌（BHD基因）等。同時腎癌發(fā)病可能的重要分子信號通路也被發(fā)現(xiàn)，如VHL-HIF缺氧反應信號通路，酪氨酸激酶和西羅莫司靶蛋白（mTOR）信號通路等。這為腎癌的診治提供了許多靶點，一些分子靶向藥物，如索拉菲尼、舒尼替尼等已成功應用于臨床。隨著腎癌易感基因研究的進展，某些基因檢測也正在逐漸應用于臨床。

    腎癌的發(fā)病率和死亡率在不同種族間也不同，亞洲人的腎癌發(fā)病率和死亡率明顯低于其他人種，這與遺傳易感性有關。在我國，腎癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢，男女比例大約是2∶1，由于健康體檢的普及和診斷水平的提高等原因，臨床上無癥狀腎癌所占比例增高，甚至超過腎癌總數(shù)的60%。腎癌缺乏早期臨床癥狀，只有10%的患者會有經(jīng)典的血尿、腰痛、腹部包塊的癥狀，并且這部分患者往往在被發(fā)現(xiàn)時已是晚期。

    二、腎癌的診斷

    隨著影像技術的發(fā)展，腎癌的診斷方法及觀念已在悄然變化：超聲的廣泛應用，越來越多的無癥狀的偶發(fā)癌和不足3cm的小腎癌能被發(fā)現(xiàn)。超聲作為腎癌診斷的首選輔助檢查及CT平掃及增強掃描作為腎癌臨床診斷和分期的最佳影像學檢查已獲公認。對于影像學檢查難以診斷的腎臟小腫瘤，不再推薦術前穿刺活檢，而可做定期影像檢查或行保留腎單位手術。發(fā)射斷層掃描（PET）或PET-CT可發(fā)現(xiàn)遠處轉移病灶或評定化療、放療的療效，對于術前難以明確診斷的腎臟占位性病變，進行PET-CT檢查可以為判斷腫瘤良惡性提供較可靠依據(jù)。腹部超聲、彩色多普勒超聲、CT及MRI掃描檢查可準確了解深靜脈及下腔靜脈瘤栓的狀況；核素腎血流圖可以評價患側及對側的腎臟功能；核素骨掃描可發(fā)現(xiàn)是否有骨轉移。目前無創(chuàng)性診斷腎癌的分子標志物尚未被發(fā)現(xiàn)，近期研究發(fā)現(xiàn)小RNA（miRNA）調(diào)控多種腫瘤發(fā)生相關蛋白的表達，并與腫瘤發(fā)生率密切相關。由于實驗芯片和數(shù)據(jù)分析方法的不同，有關腎癌miRNA的實驗結果雖不盡相同，但有多個研究證明腎透明細胞癌中miR-141和miR-200c表達下調(diào)而miR-210表達上調(diào)等，說明腎癌分子標志物的發(fā)現(xiàn)將會對腎癌的診斷、治療及預后評價產(chǎn)生深遠的影響。

    病理診斷對腎癌的治療和預后有重要的指導意義，2004年分類中保留了1997年分類中腎透明細胞癌、乳頭狀腎細胞癌（Ⅰ型和Ⅱ型）、腎嫌色細胞癌及未分類腎細胞癌4個分型，將集合管癌進一步分為Bellini集合管癌和腎髓質癌，此外增加了多房囊性腎細胞癌、XpⅡ。2易位性/TFE3基因融合相關性腎癌、神經(jīng)母細胞瘤相關性腎細胞癌、黏液性管狀和梭形細胞癌等共9個類型。此外，還有一類未分類癌，包括腎母細胞瘤、透明細胞肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤等。新分類中更強調(diào)病理與臨床的聯(lián)系，更加注重不同病理類型與預后的相關性。隨著腫瘤分子生物學研究的不斷進展，從分子水平對腎癌進行診斷、分類和預后的判定是今后腎癌研究的重點發(fā)展方向之一。多種分子生物學技術，如PCR、原位雜交、基因芯片、雙向電泳和質譜技術等將廣泛應用于腎癌的分子病理診斷與分類。

    腎癌的發(fā)生具有較為特異的分子遺傳學特點，利用分子生物學技術從DNA水平對腎癌進行診斷和鑒別診斷具有重要的臨床意義，為臨床生物免疫治療、生物化學治療以及抗腫瘤血管生成的分子靶向治療等提供了分子依據(jù)。

    三、腎癌的手術治療進展

    近年，腎癌的手術治療取得了很大的進展。一方面，隨著現(xiàn)代醫(yī)學影像技術使早期腎癌的發(fā)現(xiàn)逐漸增多，引發(fā)了保留腎單位手術（包括開放性手術和腹腔鏡手術）對傳統(tǒng)的腎癌根治術的沖擊。另一方面，醫(yī)療設備和技術的發(fā)展導致了腎癌微創(chuàng)手術（包括射頻、微波、高能聚焦超聲、冷凍消融術、組織內(nèi)照射、乙醇注射療法等）對傳統(tǒng)腎癌切除手術的挑戰(zhàn)，也顯示出廣闊的應用前景。加上近些年腹腔鏡微創(chuàng)手術和達芬奇機器人手術技術的普及，使外科手術模式發(fā)生了巨大變化。傳統(tǒng)開放根治性腎切除術不再是治愈腎癌的惟一術式。大量的臨床實踐已證明，早期腎癌患者選擇保留腎單位手術后的5～10年無瘤生存率與選擇根治性腎切除術者相同，且術后發(fā)生慢性腎臟功能損害的可能性減小。依據(jù)近十幾年的臨床研究結果，2011年美國**綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）制定的腎癌臨床實踐指南V.1.2011版首次明確推薦將保留腎單位手術作為治療T1a和T1b期腎癌患者的首選治療方案；不宜行腎部分切除或腫瘤位于腎中央部位的ⅠA期腎癌患者則首選根治性腎切除術，不適合于手術的ⅠA期腎癌患者可選擇積極監(jiān)測隨訪或能量消融治療；臨床分期為ⅠB期的腎癌患者首選保留腎單位手術或根治性腎切除術；保留腎單位手術和根治性腎切除術均可采用開放手術、腹腔鏡手術或達芬奇機器人腹腔鏡手術。因此而改變了NCCN指南一直沿用的對臨床分期為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期腎癌患者首選外科手術切除的治療方案。

    隨著微創(chuàng)技術的發(fā)展、探頭設計和運送系統(tǒng)的改進，近年涌現(xiàn)出多種腎癌微創(chuàng)手術，包括射頻、微波、高能聚焦超聲、冷凍消融術、組織內(nèi)照射、乙醇注射療法等。其優(yōu)點是可以保留較多正常腎單位，并發(fā)癥少，恢復快，住院時間短。缺點是腫瘤未被完整切除，有復發(fā)的可能，術后需用CT觀察瘤灶的造影變化，判斷療效。目前對其臨床療效仍有爭議。

    四、腎細胞癌的分子靶向治療進展

    自2005年12月第一個治療晚期腎癌的靶向藥物索拉非尼上市以來，美國食品與藥物監(jiān)督管理局（FDA）已先后批準了索拉非尼、舒尼替尼、貝伐珠單抗聯(lián)合干擾素、替西羅莫司、帕唑帕尼、依維莫司、厄洛替尼等靶向治療藥物作為一線或二線用藥治療晚期腎癌，且仍不斷有新的靶向治療藥物進入Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗。Tivozanib與阿西替尼（axitinib）均為血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）抑制劑，可選擇性作用于VEGFR1、2、3，屬第二代血管靶向藥物，相關細胞系及動物實驗顯示這些藥物對VEGFR的選擇性越高，生物學效應越強，而VEGFR以外的作用相對較弱，因此均被作為腎癌新型靶向治療藥物進行研究，以期在增加抗腫瘤效應的同時，減少不良反應的發(fā)生。另外，正在研究的新藥還包括肝細胞生長因子（HGF）/Met信號通道抑制劑、疫苗、抗血管生成抑制劑和單克隆抗體。目前臨床研究的焦點還包括抗血管生成的耐藥機制、已獲批藥物和其他靶向藥物間的聯(lián)合應用、最佳的用藥順序和療程等，相關的臨床試驗正在進行之中。此外，有關腎癌新輔助及輔助靶向治療的臨床價值尚在研究中。

    目前已發(fā)表的腎癌新輔助靶向治療的試驗從樣本量和試驗設計上還存在一定的缺陷，從循證醫(yī)學角度來說，研究結果證據(jù)水平較低。分析認為，新輔助靶向治療的目的是縮小腫瘤體積，降低臨床分期，提高手術切除率，降低手術風險與并發(fā)癥，并在此基礎上提高患者生存率。新輔助靶向治療的指征應為：（1）必須行保留腎單位手術而需要縮小腫瘤體積；（2）縮短下腔靜脈瘤栓的長度，以利于完整切除腫瘤；（3）腫瘤體積巨大，侵犯鄰近臟器難以切除。

    五、腎細胞癌的其他治療

    抗人腫瘤相關抗原的單抗在腫瘤的診斷和鑒別診斷上已確定其地位，但在腫瘤的治療上剛剛處于起步階段。長期以來，發(fā)展抗腫瘤的單抗在臨床上一直未獲認可。1997年底，F(xiàn)DA相繼批準了單抗Rituxan和Herceptin用于抗腫瘤的臨床治療。Rituxan對復發(fā)性和化療抗拒性非霍奇金淋巴瘤的有效率達48%；Herceptin則使近1/3的乳腺癌婦女增加了化療的敏感性和有效率，延長了生存期。腎癌的特異性抗原G250已被確定并進行克隆?？笹250的單克隆抗體（mAbG250）能與所有的腎透明細胞癌及大多數(shù)的非透明細胞癌結合，但與正常腎細胞則不發(fā)生反應。用131I標記的mAbG250可使腎癌成像，比傳統(tǒng)的成像技術更為敏感。手術證實CT及MRI未發(fā)現(xiàn)的轉移癌亦能被131ImAbG250顯像，所發(fā)現(xiàn)最小的腫瘤僅8mm。由于腫瘤攝取mAbG250量很高，故可考慮對腎癌以碘標記的單克隆抗體進行放射治療。

    腫瘤的基因治療可分為體外和體內(nèi)基因治療。前者是在離體情況下將基因傳導到靶細胞中，然后放回動物或人體中；后者是在體內(nèi)直接將基因傳導到靶細胞中。這一過程需要治療性的核苷酸或基因以及運載系統(tǒng)。到目前為止，腫瘤的基因治療仍處在早期發(fā)展階段，其主要問題在于缺乏能將基因有效傳導給癌細胞的基因載體。1997年Harrington試制成功了約為正常人染色體1/5大小的人工染色體（HAC），將HAC傳導給鼠細胞，半年后仍保持功能穩(wěn)定，細胞繼續(xù)進行有絲分裂。因此，希望將來采用人類人工染色體的傳導替代現(xiàn)有的基因治療或傳導第3號染色體治療腎癌。總之，基因治療尚需做大量的基礎工作，才能逐步應用于臨床。

    六、結論

    目前，手術治療是唯一可能治愈腎癌的方法，干擾素和白細胞介素2是目前主要的輔助治療手段。對于轉移性腎癌，靶向治療藥物索拉菲尼和舒尼替尼正成為標準的輔助治療，可以提高無疾病進展和整體生存率。腎癌抗腫瘤血管生成的分子靶向治療是轉化醫(yī)學研究的成功案例，但是，這僅僅是一個開始，對腎癌的病因及疾病進展等方面仍有很多需要探討的問題，這就需要更多的基礎和臨床研究的合作。遺傳性腎癌使我們對腎癌基因方面有了初步的認識，并取得了一些成果，隨著基因組學等基礎研究的進展，對腎癌發(fā)病的生物學基礎及疾病進展方面將有更加深入的認識，腎癌分子標記物的發(fā)現(xiàn)將對腎癌早期診斷及預后評價產(chǎn)生深遠影響，要達到腫瘤基因治療的目的尚需長時間的努力。