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    IL-6是一種多功能的細胞因子，調節(jié)免疫應答、血細胞生成、組織損傷時的急性時相反應、炎癥反應等。而2型糖尿?。╰ype2diabetesmellitus，T2DM）是一種多基因遺傳的復雜性疾病，其確切的發(fā)病機制尚不清楚。最近發(fā)現(xiàn)IL-6基因的異常表達及IL-6水平的升高與T2DM及糖尿病腎病（diabeticnephropathy，DN）的發(fā)生發(fā)展有關?，F(xiàn)將這方面的研究成果簡要綜述如下。

    1.IL-6與T2DM

    T2DM的發(fā)病機制主要是胰島素抵抗和胰島素分泌不足，但近年來研究發(fā)現(xiàn)炎癥細胞因子、氧化應激等在T2DM的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，作為炎癥反應的核心細胞因子，IL-6在T2DM發(fā)病機制中的作用備受關注。

    1.1 T2DM是一種亞臨床炎癥性疾病

    亞臨床炎癥是指在感染性和自身免疫性炎癥水平以下的炎癥，無紅、腫、熱、痛等局部和全身癥狀，炎性細胞因子如IL-6、腫瘤壞死因子α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）等升高，急性時相蛋白如C反應蛋白（C-reactiveprotein，CRP）升高。Pickup于1997年研究發(fā)現(xiàn)：T2DM伴有代謝綜合征者，其IL-6及急性時相反應物（CRP、可的松、尿白蛋白排泄率）顯著高于正常對照者，首次將T2DM和亞臨床炎癥聯(lián)系起來。

    2001年美國的前瞻性、窠式病例對照研究發(fā)現(xiàn)：IL-6和CRP升高可預測T2DM的發(fā)生。他們測定27628例健康婦女基線時的IL-6和CRP，隨訪4年，隨訪期間發(fā)生糖尿病者（diabetesmellitus，DM）與無病對照者相比，在基線時IL-6、CRP明顯升高（P<0.001），即便用肥胖、臨床危險因素、空腹胰島素水平等校正后仍可預示T2DM的發(fā)生。在各種人工合成的炎癥模型中，急性時相反應需要IL-6和IL-1β的共同參與，IL-6和IL-1β共存能明顯增加急性時相蛋白的表達。

    研究發(fā)現(xiàn)：IL-6和IL-1β的同時升高是T2DM發(fā)生的獨立危險因素。2004年的前瞻性研究也得出類似結論：對32826例健康女性隨訪10年，隨訪期間發(fā)生DM的737例作為病例組，基線時病例組的IL-6、CRP、腫瘤壞死因子受體-2明顯高于無病對照組（P均<0.001）。葡萄糖耐量受損（impairedglucosetolerabce，IGT）和T2DM患者的IL-6也明顯升高。這些證據(jù)提示：T2DM是一種亞臨床炎癥性疾病，此炎癥事件發(fā)生于T2DM的臨床表現(xiàn)之前，并且伴隨T2DM的病程發(fā)展。

    1.2 IL-6在T2DM發(fā)生發(fā)展中的可能機制

    遺傳因素、吸煙、精神緊張、肥胖等均可造成氧化應激的增強，使氧自由基產生增多，促炎癥轉錄因子―――核因子κB（nuclearfac-tor-κB，NF-κB）激活。NF-κB的激活可誘導IL-6啟動子，而使IL-6基因表達IL-6蛋白。過量的IL-6可通過干擾胰島素受體（insulinreceptor，IR）信號轉導而誘發(fā)胰島素抵抗。體內外實驗表明：IL-6誘導小鼠的肝細胞和HepG2細胞表達細胞因子信號轉導抑制因子（suppressorofcytokinesignaling，SOCS）-3（SOCS是最近發(fā)現(xiàn)的蛋白家族，被篩選為細胞因子信號轉導的負調控因子，尤其是JAK/STAT信號轉導的抑制因子）。在HepG2細胞，SOCS-3是胰島素受體信號轉導的主要抑制物。SOCS-3可通過以下機制抑制胰島素受體信號轉導：
    （1）它降低胰島素受體底物-1（insulinreceptorsubstrate-1，IRS-1）酪氨酸磷酸化；
    （2）加速IRS-1的降解；
    （3）抑制磷脂酰肌醇脫酰酶激酶-3的亞單位P85與IRS-1的結合；
    （4）在體內HepG2細胞中，SOCS-3的異位表達可直接與IR結合，抑制IR自動磷酸化；
    （5）SOCS-3低表達時，它與IRS-1競爭結合IR的Tyr-960部位，這樣使IRS磷酸化降低，從而抑制IR信號轉導；
    （6）SOCS-3高表達時，它與IR其他部位結合，抑制IR的自動磷酸化。

    SennJJ等的研究也表明：在小鼠肝細胞、人類肝癌細胞株、HepG2細胞中，IL-6能抑制IR信號轉導和胰島素發(fā)揮作用，表現(xiàn)為：
    （1）抑制依賴胰島素的AKT的激活（在介導胰島素下游代謝活動中非常重要）；
    （2）降低胰島素誘導的糖原合成。同時，由于IL-6抑制胰島素受體信號轉導，妨礙胰島素發(fā)揮作用，從而使胰島素的抗感染作用減弱，反過來加重炎癥反應。
    另一方面，炎性細胞因子IL-6長期過度分泌，可導致胰島B細胞分泌功能受損。DM發(fā)生后，由于高血糖的作用，葡萄糖自身氧化、蛋白質非酶糖基化增強，多元醇通路激活，抗氧化系統(tǒng)清除能力減弱，導致脂質過氧化增強與氧自由基產生增多，致使氧化應激增強，進一步加重炎癥反應，使IL-6產生更多。同時，高血糖也可促進胰島細胞分泌IL-6，大量的IL-6可促進B淋巴細胞分化，產生過量的IgG，該作用和其他細胞因子產生的細胞毒作用結合，可引致胰島B細胞凋亡。

    1.3 IL-6基因多態(tài)性與T2DM分子遺傳學研究也顯示：

    IL-6基因多態(tài)性與T2DM的發(fā)病有關。對124例芬蘭健康人研究發(fā)現(xiàn)：IL-6-C-174C基因型攜帶者與攜帶等位基因G的個體相比，其基礎代謝率降低8%;葡萄糖攝取率降低，并且氧化和非氧化葡萄糖利用率都明顯地受IL-6啟動子多態(tài)性的影響。IL-6-C-176-C基因型降低能量消耗及胰島素敏感性，導致機體肥胖，從而增加患T2DM的風險。在芬蘭，對490例超重的IGT患者研究發(fā)現(xiàn)：同時攜帶TNF-α-308A等位基因和IL-6-C-174C基因型者，從IGT轉化成T2DM的風險增加2.2倍。

    2.IL-6與糖尿病腎病（DN）的發(fā)生發(fā)展

    2.1 IL-6與糖尿病腎?。―N）的腎小球損害

    在T2DM并發(fā)糖尿病腎?。―N）患者中，血和尿中的IL-6均升高，微量蛋白尿和臨床蛋白尿組血IL-6明顯高于無蛋白尿組（P<0.05）。T2DM患者中，血中IL-6濃度隨腎臟病變嚴重程度的增加而增加。腎小球系膜細胞可產生IL-6，而IL-6能調控腎小球系膜細胞的有絲分裂，促進該細胞增殖并產生和釋放前列腺素，引起腎小球微血管病變，在糖尿病腎?。―N）早期和中期腎小球濾過率增高中起重要作用。通過旁分泌或自分泌，IL-6與系膜細胞上的IL-6受體結合，刺激腎小球系膜的增殖和細胞外基質的產生，使腎小球濾過膜增厚。Radeke等研究發(fā)現(xiàn)，IL-6能刺激系膜產生氧自由基，從而使過氧化脂質代謝產物增多，造成細胞內膜損傷。

    IL-6能刺激腎小球毛細血管附近的間質細胞合成與釋放膠質酶和其他細胞外蛋白酶，引起糖蛋白降解，在基底膜處帶負電荷的糖蛋白的降解，會導致血漿中帶負電荷的蛋白質滲漏。這在蛋白尿和糖尿病腎病（DN）的發(fā)生中具有一定意義。IL-6在腎小球毛細血管內皮細胞上發(fā)揮作用，通過合成黏附分子和化學誘導劑，提高白細胞的殺傷吞噬能力，增加毛細血管通透性，從而導致糖尿病的微量白蛋白尿的發(fā)生。

    2.2 IL-6與糖尿病腎?。―N）的腎小管損害

    糖尿病有微量蛋白尿的患者中，僅1/3出現(xiàn)典型的腎小球病變，1/3患者腎結構正常，1/3患者無腎小球改變而只是不相稱的嚴重的腎小管間質損害。這就表明腎臟病理改變只能部分用腎小球病變解釋，甚至在無腎小球性蛋白尿時，腎小管已出現(xiàn)損害。糖尿病出現(xiàn)高血糖時，腎小管細胞是直接受攻擊的靶細胞，腎小管細胞吸收葡萄糖不依賴胰島素，這就使腎小管細胞間質葡萄糖濃度與血漿葡萄糖濃度直接相關。細胞間質高糖引起糖化蛋白終末產物（advancedglycationendproducts，AGEs）產生增多，尤其是羧甲基賴氨酸（carboxymethyllysine，CML）修飾蛋白，隨之發(fā)生對氧化還原作用敏感的轉錄因子NF-κB的激活，NF-κB激活引起細胞因子IL-6的表達。

    糖尿病時，AGEs如CML可直接把腎小管系統(tǒng)作為攻擊的靶器官，而腎小管尤其是近端小管處在高AGEs的包圍之中：暴露在腎小球濾液之中，其中有大量的AGEs，腎小管周圍的毛細血管中含AGEs也較高。并且，近端小管是AGEs重吸收和降解的地方，所以AGEs在糖尿病腎?。―N）中起重要作用。

    最近一項研究結果顯示：在尿沉渣中，正常對照組無近曲小管上皮細胞，而糖尿病組有近曲小管上皮細胞，并且在其核心區(qū)域可提取到激活的NF-κB，而在NF-κBP65抗原染色陽性的細胞中，IL-6抗原染色也是陽性。在腎臟中也檢測到NF-κB的強表達。在體外培養(yǎng)的近曲小管細胞中，CML是NF-κB激活強有力的誘導劑，隨著NF-κB的激活，IL-6釋放入懸液中的量也增多。這就提示，依賴NF-κB激活的IL-6升高在腎小管損害中可能具有重要作用。

    2.3 IL-6基因多態(tài)性與糖尿病腎?。―N）日本學者研究發(fā)現(xiàn)：

    T2DM患者大量蛋白尿組與正常蛋白尿組相比，IL-6-634G/G和-634*G等位基因的頻率差異有顯著性，大量蛋白尿組-634G/G基因型和攜帶-634*G等位基因者明顯增多。多元回歸分析顯示：IL-6-634C/G基因多態(tài)性是T2DM腎臟病變惡化的相關變量。因此，IL-6啟動子區(qū)域（-634C/G）的基因多態(tài)性與T2DM患者糖尿病腎?。―N）的進展相關，部分提示糖尿病腎?。―N）的進展有一定的遺傳易感性。