壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)病機制研究及最新治療進展
2019-04-08 15:55
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來源：愛愛醫(yī)
作者：孫士禮
責任編輯：點滴管
[導讀] 壞死性小腸結(jié)腸炎NEC因發(fā)病機制不十分清楚，早期表現(xiàn)不典型、早期診斷困難和臨床治療不滿意，已成為臨床研究的熱點和臨床治療的難點。認識、發(fā)展，再認識、再發(fā)展，認識的過程是一個循序漸進的發(fā)展過程。
壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）是新生兒時期胃腸道的一種嚴重疾病。國內(nèi)發(fā)病率為10%-50%，多見于早產(chǎn)兒，足月兒少見。隨著早產(chǎn)兒存活率的提高，NHC已成為NICU中特別常見的疾病之一，對于患兒的預后具有非常重要的影響。目前成為新生兒外科臨床研究的熱點和決策的難點。茲復習文獻，就NEC發(fā)病機制研究與外科治療決策作一綜述。
一、發(fā)病機制
迄今為止，NEC的致病原因及發(fā)病機制尚不明確。一般認為，NEC發(fā)病系多因素所致。臨床研究認為，腸道發(fā)育不成熟、腸道菌群建立不完善、喂養(yǎng)方式（高滲乳及高滲溶液或配方奶）不當、血制品（血液、大劑量免疫球蛋白）、藥物（母親產(chǎn)前應用激素）等在發(fā)病機制中有重要作用。隨著分子生物學的迅速發(fā)展和遺傳學的進展，臨床病理學的研究深入，人們對NEC發(fā)病機制有了更深入的認識，認為炎癥介質(zhì)、Toll受體、缺氧、窒息、缺血再灌注損傷等參與其發(fā)病過程。炎癥因子及其介導的信號途徑在NEC發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用。任何影響血流導致腸黏膜缺氧、缺血損傷的因素均可增加NEC發(fā)生的風險。腸壁炎癥、感染激活多種細胞炎癥因子引起級聯(lián)反應對腸壁產(chǎn)生持續(xù)損傷。腸壁炎癥、細菌定植以及感染均是引起NEC的關(guān)鍵因素。基因多態(tài)性及遺傳易感性對NEC發(fā)病也有一定的作用[1,2]。
二、早期識別與診斷
（一）NEC的早期識別：NEC早期臨床表現(xiàn)非特異性，早期識別有著十分重要的現(xiàn)實意義。
1.早期識別要從其典型表現(xiàn)中尋找線索：NEC臨床以嘔吐、腹脹、腹瀉、便血、嚴重者發(fā)生休克及多系統(tǒng)器官功能衰竭為主要臨床表現(xiàn)。上述表現(xiàn)癥狀不全時要想到NEC的可能；
2.早期識別要從非特異性表現(xiàn)中尋找蹤跡：NEC主要表現(xiàn)腹脹、便血、明顯的胃潴留，隨后發(fā)生腸梗阻或嚴重感染。局部表現(xiàn)腹脹、便血、明顯的胃潴留，隨后發(fā)生腸梗阻或嚴重感染。全身表現(xiàn)包括精神反應差、蒼白、低血壓、呼吸暫停、心律減慢或增加、體溫不穩(wěn)定、高血糖或低血糖。當患兒出現(xiàn)上述輕微的非特異性表現(xiàn)時應高度懷疑NEC，并進行密切觀察；
3.早期識別要從易患因素中查照眉目：NEC多見于早產(chǎn)兒，早產(chǎn)兒是NEC發(fā)病的高危人群，注意異常出生史及其母既往病史。含有高危因素的足月兒亦可發(fā)病，這些高危因素包括羊水早破、絨毛膜羊膜炎、孕母產(chǎn)前子癇、產(chǎn)前使用激素、妊娠糖尿病、先天性心臟?。ù笱苻D(zhuǎn)位、左心發(fā)育不良、動脈導管未閉）、低血糖、圍產(chǎn)窒息、紅細胞增多癥、呼吸衰竭等；
4.早期識別要從輔助檢查中發(fā)現(xiàn)線索：超聲多普勒超聲檢查具有無創(chuàng)性、可多次重復檢查、動態(tài)觀察的優(yōu)勢，使用彩色多普勒超聲診斷儀通過觀察腸管形態(tài)、腸壁回聲，有助于早期發(fā)現(xiàn)NEC。其超聲表現(xiàn)主要包括：腸壁黏膜下或漿膜見氣體回聲，腸腔擴張積液，腹腔積液，門靜脈積氣等、X 線征象中出現(xiàn)胃擴張,腸氣改變(腸脹氣,腸少氣,腸氣分布不均),外形 不整及僵硬,腸間隙增寬模糊等要考慮NEC的可能。
（二）NEC的早期診斷
NEC早期診斷對治療及預后都至關(guān)重要。目前，NEC的早期診斷主要通過臨床表現(xiàn)及影像學結(jié)果，其影像表現(xiàn)如上所述，此處不再贅述。值得一提的是，近年來，一些研究表明，某些生物學標記物，如腸脂肪酸結(jié)合蛋白(intestinal fatty acid binding protein，I-FABP)、腸三葉因子(intestinal trefoil factor 3，TFF3)、β-葡萄糖苷酶(beta glucosidase，CBG)、糞鈣衛(wèi)蛋白(fecal calprotectin，F(xiàn)C)等對NEC的早期診斷、手術(shù)干預時機的把握、病情嚴重程度的評估及預后判定的確有一定價值，有望成為臨床早期診斷的生物學標記物[5]。但這些單一指標的診斷價值有限，尚未成為臨床診斷的指南。
當有NEC 的誘因時, 臨床出現(xiàn)腹脹,嘔血,腸嗚音減弱或消失,結(jié)合X 線有胃擴張、腸氣、腸間隙增寬模糊時要考慮NEC的可能。
三、治療決策
（一）治療原則 NEC治療以進食、維持水電解質(zhì)和酸堿平衡，營養(yǎng)支持及對癥治療為主，有手術(shù)指征者行外科干預治療。
（二）手術(shù)時機與術(shù)式選擇
1.手術(shù)時機
NEC患兒術(shù)前常常并發(fā)腸穿孔、腸壞死以及敗血癥、腹膜炎等并發(fā)癥，術(shù)后部分患兒還會發(fā)生感染、腸狹窄及短腸綜合征。所以應用正確手術(shù)方式及掌握治療時機極為重要。理想的手術(shù)時機是腸壁出現(xiàn)全層壞死而尚未穿孔[3]。Kosloske 等將12項反應腸壞死的指標分為4個等級，用于判斷腸壞死程度，與Tepas 提出臨床8個參數(shù)一起用來指導臨床手術(shù)時機，臨床值得借鑒：具體內(nèi)容如下：第1級包括氣腹，是反應腸壞死的絕對指標；第2級包括腹腔穿刺陽性、門靜脈積氣，是能極好反應腸壞死的指標；第3級包括固定腸袢、腹壁紅斑、腹部包塊、腸壁積氣 ，是能較好反應腸壞死的指標；第4級包括臨床惡化(腹脹、嘔吐)，嚴重消化道出血，腹部壓痛，腸鳴音消失等，也是能反應腸壞死的指標。Tepas 提出:血培養(yǎng)陽性、酸中毒、桿狀核粒細胞增多癥、低鈉血癥、血小板減少癥、低血壓、中性粒細胞減少、多種代謝紊亂的頻數(shù)來確定手術(shù)時機，可以在腸穿孔前確診及時手術(shù)干預 ，從而改善 NEC 預后[3]。有學者研究發(fā)現(xiàn)血小板減少、降鈣素原明顯增高（≥3.32ng/ml）也要手術(shù)[4]。 降鈣素原明顯增高尚未被國內(nèi)專家寫進共識內(nèi)，僅供臨床參考。另外，國內(nèi)專家共識建議，NEC急性期手術(shù)干預應在明確壞死出現(xiàn)后盡早進行。對于非腸穿孔或出現(xiàn)少量氣腹但腸穿孔不明確的NEC病例，建議行診斷性腹腔穿刺輔助判斷手術(shù)時機。推薦床旁多普勒超聲可用于NEC病情危重且手術(shù)指征難以把握的病例中輔助判斷手術(shù)時機[2]。
2.術(shù)式選擇
目前治療NEC手術(shù)方式主要分為剖腹探查術(shù)和腹腔引流術(shù)兩種。國內(nèi)專家共識推薦對于局灶型病例應首選壞死腸管切除+腸造瘺術(shù)，個別全身情況穩(wěn)定的局灶型病例可行壞死腸管切除+I期腸吻合術(shù)。對于多發(fā)病灶型病例首選單純性近端小腸造瘺術(shù)，如病變腸管廣泛行小腸造瘺困難可選擇“clip and drop”手術(shù)，病情穩(wěn)定后再行二次剖腹探查手術(shù)。對于廣泛病變型病例首選高位空腸造瘺術(shù)，如病變范圍廣泛，病情危重合并腹腔間隙綜合征，可選擇“Patch drain and wait”手術(shù)，病情平穩(wěn)后再行二次剖腹探查術(shù)[2]?？偟膩碚f，手術(shù)方式以簡單造瘺手術(shù)為宜，盡量選用損傷控制技術(shù)和盡可能多的保留腸管以減少并發(fā)癥[3]。
四、展望
NEC因發(fā)病機制不十分清楚，早期表現(xiàn)不典型、早期診斷困難和臨床治療不滿意，已成為臨床研究的熱點和臨床治療的難點。認識、發(fā)展，再認識、再發(fā)展，認識的過程是一個循序漸進的發(fā)展過程。隨著對NEC認識的不斷深入，早期診斷將成為可能，臨床治療決策將向精準醫(yī)療方向飛速發(fā)展，外科手術(shù)無論從實際把握上還是術(shù)式的選擇上，注重推薦根據(jù)患兒具體情況的個體化治療方案。同時，對于早產(chǎn)兒發(fā)病人群，優(yōu)化早產(chǎn)兒喂養(yǎng)策略，要致力建立“母體生長環(huán)境”策略（如早產(chǎn)兒以喂養(yǎng)“母體營養(yǎng)成分類似營養(yǎng)液”或“早產(chǎn)兒配方奶”為主）是避免發(fā)生NEC的重要環(huán)節(jié)，而足月兒發(fā)病人群防止高危因素則是重點。
參考文獻
[1]戴秋曦.新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)病機制及診治進展.國際兒科雜志，2017,44（1）:6-9
[2]中華醫(yī)學會小兒外科分會新生兒外科學組.新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎外科手術(shù)治療專家共識.中華小兒外科雜志，2016,37（10）:724-728
[3]李紅衛(wèi)，梁振，王國彥，等.新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎外科手術(shù)時機和術(shù)式的決策.醫(yī)學理論與實踐，2015，（17）:2363-2365
[4]高南南，陳棟，于永慧，等.血清標志物在新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎手術(shù)評價中的價值.山東大學學報（醫(yī)學版），2015,53（6）:73-76
[5]陳仁慧.新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎早期診斷生物標記物的研究進展.中國小兒急救醫(yī)學，2016,25（4）:301-305
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