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    2013年醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎給了從事細(xì)胞內(nèi)機(jī)械運輸機(jī)制的三位科學(xué)家，他們分別是詹姆斯·E·羅斯曼、蘭迪·謝克曼和托馬斯·聚德霍夫。最后一名科學(xué)家因為獲得今年的拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)獎前幾天曾被廣泛預(yù)測，其他兩位也曾經(jīng)獲得拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)獎。
 

    詹姆斯·E·羅斯曼（James E. Rothman），

    羅斯曼教授1950年出生于美國馬薩諸塞州。1976年哈佛醫(yī)學(xué)院博士學(xué)位，麻省理工學(xué)院博士后，1978年于加州斯坦福大學(xué)，在那里開始從事細(xì)胞囊泡的研究。Rothman先后在普林斯頓大學(xué)、紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥研究所和哥倫比亞大學(xué)工作。2008年，開始在美國康涅狄格州紐黑文市耶魯大學(xué)任教授，目前他擔(dān)任細(xì)胞生物學(xué)系主席教授。他曾獲得多種榮譽(yù)，包括哥倫比亞大學(xué)的露依莎·格羅斯·霍維茨獎、拉斯克獎基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)獎（2002年）、費薩爾國王獎。

    蘭迪·謝克曼（Randy W. Schekman）

    謝克曼教授1948年出生于美國明尼蘇達(dá)州圣保羅，先后就讀于加州大學(xué)洛杉磯分校和斯坦福大學(xué)，1974年在在那里他獲得了博士學(xué)位。導(dǎo)師是著名的阿瑟·科恩伯格教授（諾貝爾獎1959），此后幾年他和詹姆斯·E·羅斯曼在同一單位工作。1976年，謝克曼任職于加利福尼亞大學(xué)伯克利分校，目前他是該大學(xué)分子和細(xì)胞生物學(xué)系教授，并兼任霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員。曾任《美國國家科學(xué)院院刊》主編。1992年當(dāng)選美國國家科學(xué)院院士。2002年與詹姆斯·羅思曼因?qū)?xì)胞膜傳輸?shù)难芯揩@拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)獎。

    托馬斯·聚德霍夫

    托馬斯·聚德霍夫（Thomas C. Südhof,1955年12月22日生于德國哥廷根），德國生物化學(xué)家，以研究突觸傳遞知名。自1986年以來聚德霍夫博士的研究已經(jīng)闡明了許多主要的蛋白介導(dǎo)突觸前功能。2013年，他和理查德·舍勒分享了拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)獎。

    前幾天我對Thomas Südhof的介紹。

    神經(jīng)突觸是神經(jīng)元信息傳遞的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，當(dāng)神經(jīng)興奮時，神經(jīng)電活動傳遞到突觸前膜，導(dǎo)致細(xì)胞外鈣離子經(jīng)過離子通道擴(kuò)散到細(xì)胞內(nèi)，鈣離子和蛋白synaptotagmin是突觸囊泡釋放的開關(guān)，囊泡釋放涉及囊泡和細(xì)胞膜的融合，這個融合過程是神經(jīng)遞質(zhì)釋放的關(guān)鍵步驟。

    人在感覺、思考或運動時，腦內(nèi)神經(jīng)元之間必須進(jìn)行通訊聯(lián)系。神經(jīng)元之間通訊發(fā)生在一個被稱為突觸的部位，突觸是神經(jīng)元之間的特殊連接結(jié)構(gòu)。通過突觸，神經(jīng)元可以在微秒時間尺度內(nèi)進(jìn)行信息交換。當(dāng)神經(jīng)元被激活時，突觸前神經(jīng)釋放化學(xué)遞質(zhì)，遞質(zhì)經(jīng)過突觸間隙擴(kuò)散到突觸后細(xì)胞膜，和細(xì)胞受體結(jié)合并產(chǎn)生作用。Thomas Südhof實驗室研究大腦內(nèi)神經(jīng)突觸如何形成，它們的特殊性質(zhì)，如何在此基礎(chǔ)上完成信息交換。有研究表明，在早老性癡呆和自閉癥等有重要疾病腦內(nèi)存在突觸聯(lián)系障礙。該實驗室的興趣包括理解導(dǎo)致這些疾病突觸異常的分子機(jī)制，包括兩個主要的研究方向。第一個方向是理解突觸形成機(jī)制，因不同聯(lián)系目標(biāo)神經(jīng)元形成特異類型的突觸，并表現(xiàn)出不同的生理學(xué)特性，Südhof實驗室關(guān)注細(xì)胞粘附分子，特別是形成神經(jīng)突觸必須的neurexins和neuroligins.他們希望理解這些分子如何和細(xì)胞內(nèi)外分子相互結(jié)合并形成突觸結(jié)構(gòu)，以及產(chǎn)生相應(yīng)功能。有研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥和孤獨者患者存在neurexins和neuroligins突變。提示這些患者存在突觸傳遞障礙。為研究這些分子和這些疾病的關(guān)系，他們使用各類基因修飾模型，觀察這些動物的行為學(xué)和電生理學(xué)改變。

    第二個方向是理解信息如何在突觸之間快速啟動和精確控制的機(jī)制。過去20多年的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)突觸前細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子和一種蛋白synaptotagmin結(jié)合，導(dǎo)致突觸囊泡和細(xì)胞膜融合，神經(jīng)遞質(zhì)釋放。Südhof 實驗室主要希望闡述這一融合過程，或者說鈣離子和synaptotagmin結(jié)合是如何調(diào)節(jié)突觸囊泡融合的過程。也希望了解疾病情況下這一過程發(fā)生異常的原因，以尋找治療這些疾病的手段。

    ThomasC. Südhof在德國馬普研究所生物物理化學(xué)專業(yè)攻讀博士學(xué)位期間，從事神經(jīng)遞質(zhì)釋放機(jī)制的研究。Südhof描述了可釋放腎上腺素、去甲腎上腺素、內(nèi)啡肽的腎上腺髓質(zhì)內(nèi)嗜鉻細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能。腎上腺髓質(zhì)細(xì)胞受交感神經(jīng)支配，可在動物面對威脅時誘發(fā)戰(zhàn)斗或逃跑行為。

    1983年，Südhof完成博士論文后到得克薩斯西南醫(yī)學(xué)中心分子遺傳室開始博士后工作，在Joseph L. Goldstein 和MichaelStuart Brown教授指導(dǎo)下，從事低密度脂蛋白（LDL）受體基因的克隆，解釋了該受體對膽固醇的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用。肝臟內(nèi)LDL受體非常豐富，特異性結(jié)合血液內(nèi)膽固醇和低密度脂蛋白，隨后細(xì)胞攝取膽固醇和低密度脂蛋白，產(chǎn)生清除血液膽固醇的作用。這是血液膽固醇水平的最重要調(diào)節(jié)方式，高膽固醇血癥患者存在該過程異常。LDL受體功能也解釋了受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞效應(yīng)，目前已經(jīng)證明是一種普遍細(xì)胞過程。因為這一發(fā)現(xiàn)，他的兩位導(dǎo)師Goldstein 和 Brown獲得1985年度醫(yī)學(xué)或生理學(xué)諾貝爾獎。

    完成博士后訓(xùn)練后，Thomas Südhof教授在德克薩斯西南醫(yī)學(xué)中心分子擁有了自己的實驗室，開始階段繼續(xù)和兩位導(dǎo)師合作，并確定了LDL基因中負(fù)責(zé)產(chǎn)生甾醇介導(dǎo)終產(chǎn)物的序列，這一序列就是甾醇調(diào)節(jié)序列，該序列直接參與甾醇生物合成的調(diào)節(jié)。甾醇是一類非常重要的生物分子，例如人體內(nèi)的膽固醇和甾體激素。LDL受體功能和甾醇調(diào)節(jié)序列的發(fā)現(xiàn)是導(dǎo)致他汀類藥物發(fā)現(xiàn)的重要基礎(chǔ)，2008年他汀類藥物曾是國際上最暢銷的藥物。

    獨立開展研究后，ThomasSüdhof教授的獨特貢獻(xiàn)是神經(jīng)突觸前膜研究。他開始關(guān)注該領(lǐng)域時，大量神經(jīng)科學(xué)研究圍繞突觸前膜在學(xué)習(xí)記憶過程中的作用。在德克薩斯西南醫(yī)學(xué)中心21年工作中，Thomas Südhof教授的最大貢獻(xiàn)是闡述了神經(jīng)遞質(zhì)釋放的分子機(jī)制和突觸前膜的可塑性。他發(fā)現(xiàn)了突觸結(jié)合蛋白（synaptotagmins），以及這些蛋白對神經(jīng)遞質(zhì)釋放的調(diào)節(jié)作用。突觸結(jié)合蛋白屬于突觸囊泡的膜蛋白，是游離鈣離子的感受器，可啟動突觸囊泡融合和神經(jīng)遞質(zhì)釋放。當(dāng)神經(jīng)興奮時，神經(jīng)末梢周圍細(xì)胞外鈣離子擴(kuò)散到細(xì)胞內(nèi)，引起細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度升高，鈣離子和突觸結(jié)合蛋白游離區(qū)結(jié)合，使后者和其他具有調(diào)節(jié)功能或囊泡融合相關(guān)蛋白如SNARE 復(fù)合體相互作用，促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)的快速或慢速釋放。

    可溶性蛋白RIMs和Muncs是Thomas Südhof教授首先發(fā)現(xiàn)的，這些蛋白是囊泡和細(xì)胞膜融合輔助分子，參與突觸可塑性過程。他對參與囊泡結(jié)合、融合、遞質(zhì)釋放有關(guān)數(shù)個蛋白功能的研究也有許多貢獻(xiàn)。如SNARE復(fù)合體成員、囊泡膜小突觸泡蛋白、細(xì)胞膜突觸融合蛋白和SNAP-25等。他證明了破傷風(fēng)菌和肉毒桿菌毒素能通過選擇性阻斷突觸小泡蛋白和SNAP-25抑制囊泡和突觸前膜的融合。

    最近Südhof教授主要開展突觸形成和突觸連接維持方面的研究。他發(fā)現(xiàn)突觸前膜的細(xì)胞粘附因子neurexins和突觸后膜的細(xì)胞粘附因子neuroligins可以跨突觸間隙形成蛋白橋結(jié)構(gòu)。neurexins 和neuroligins的多樣性可讓神經(jīng)元之間形成特異性突觸連接。他提出，部分遺傳性孤獨癥患者可能是因為這些蛋白基因突變。

    目前Südhof教授在斯坦福大學(xué)繼續(xù)開展突觸前膜相關(guān)研究。neurexins 和neuroligins在形成突觸聯(lián)系中的具體作用機(jī)制、基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控等仍沒有闡明。他的眾多研究不僅對科學(xué)家理解突觸聯(lián)系過程，而且對深入理解某些重要中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如癡呆、精神分裂癥和孤獨癥的發(fā)病原因有重要幫助。最近他正在和霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所合作，利用基因敲除動物模型開展研究。

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