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    作者  第四軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科  韓英  朱疆依

    硬化性膽管炎是以慢性進行性膽管炎癥、閉塞性纖維化繼而發(fā)生膽管硬化為病理特點的一類膽汁淤積性疾病，生化表現(xiàn)主要為反應(yīng)膽汁淤積的酶譜如ALP、GGT的異常，以及DBil升高為主的梗阻性黃疸表現(xiàn)，影像學(xué)可見膽管變形、階段性狹窄及串珠狀擴張。

    臨床上根據(jù)其病因及發(fā)病機制的不同，主要分為原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis,PSC）和繼發(fā)性硬化性膽管炎（secondary sclerosing cholangftis,SSC）。SSC主要是由于結(jié)石手術(shù)創(chuàng)傷、機械損傷、先天異常、缺血及感染等原因引起的慢性膽管炎癥、纖維化、狹窄及閉鎖。而PSC病因卻尚不明了，可能與遺傳、感染和免疫等多因素有關(guān)。在PSC患者中存在多種自身免疫現(xiàn)象，如臨床上約70%PSC患者合并有潰瘍性結(jié)腸炎，因此有學(xué)者關(guān)注自身免疫在PSC發(fā)病機制中所扮演的作用。PSC患者中循環(huán)免疫復(fù)合物水平有所升高，補體代謝升高，血液中，球蛋白升高，免疫球蛋白（Ig）M比例升高，PSC患者膽管上皮細胞內(nèi)黏附分子和淋巴細胞功能相關(guān)抗原表達水平增高等。雖然觀察到上述自身免疫相關(guān)表現(xiàn)，但在PSC患者身上發(fā)生的改變到底是原發(fā)的還是繼發(fā)于膽管損傷仍解釋不清。較之典型的身免疫性疾病而言，PSC患者中通常較少能檢測到針對組織成分的循環(huán)抗體，如抗核抗體、抗線粒體抗體、抗平滑肌抗體等。又因為缺乏典型有代表性的自身抗體、肝組織學(xué)上無結(jié)節(jié)及碎屑壞死、膽管無免疫活化炎細胞浸潤、對免疫抑制劑治療療效差等證據(jù)，從而使學(xué)者們對自身免疫介入PSC發(fā)病中的作用抱遲疑態(tài)度。

    隨著日本學(xué)者對自身免疫相關(guān)性胰腺炎（autoimmune pancreatitis,AIP）的研究進展，在AIP患者器官和組織檢查標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)大量lg陽性淋巴細胞浸潤，于是在近十余年間許多與lgG4相關(guān)的疾病相繼被發(fā)現(xiàn)。另一類硬化性膽管炎隨之進入了學(xué)者們的視野，這類硬化性膽管炎影像學(xué)的膽道硬化狹窄表現(xiàn)與PSC相似，也能引起梗阻性黃疸，起初被認(rèn)為是PSC的變異形式，但它卻對激素反應(yīng)良好，膽管硬化甚至可以完全緩解，且多數(shù)同時伴有MP,因此被命名為MP相關(guān)性硬化性膽管炎。由于在血清中能檢測到lgG4濃度明顯上升，組織學(xué)上膽管壁密集浸潤lgG4陽性的漿細胞，2007年Bj?msson等建議將之改為lgG4相關(guān)性硬化性膽管炎（lgG4-associated cholangitis,IAC），但無論是美國肝病學(xué)會（AASLD）還是歐洲肝病學(xué)會（EASL）的指南卻均把IAC列為SSC的范疇。lgG4陽性漿細胞的浸潤不僅僅見于胰腺和膽管，也見于其他受累器官，因此出現(xiàn)了lgG4相關(guān)全身性疾病的概念來描述這一狀態(tài)。lgG4相關(guān)硬化性疾病具體發(fā)病機制尚不能明確，目前認(rèn)為可能與自身免疫有關(guān)，IAC和AIP被認(rèn)為是這類全身性疾病在某個器官的具體表現(xiàn)。

    多臟器可受累、對免疫抑制劑療效良好、伴有l(wèi)gG亞型的異常等多項線索似乎支持自身免疫在IAC/AIP發(fā)病中的作用，因此有學(xué)者對免疫機制進行了積極的探索。人類白細胞抗原（HLA）基因的連鎖研究顯示IAC/AIP與DRBI0405一DQBI0401等位基因明顯相關(guān)，有可能是這些HLA分子遞呈的肽段觸發(fā)了自身免疫病程。此外，DQBI序列57位點的天冬氨酸替換為其他氨基酸殘基顯示與IAC/AIP的復(fù)發(fā)有關(guān)。在非MLA基因中，F(xiàn)c-受體樣基因3和細胞毒性T淋巴細胞抗原4中基因多態(tài)性的特定類型顯示與IAC/AIP明顯相關(guān)，與在系統(tǒng)性紅斑狼瘡或自身免疫性甲狀腺炎中所觀察到的相似。這些發(fā)現(xiàn)提示IAC/AIP患者具有易于發(fā)生自身免疫性疾病的特定基因背景。IAC患者顯示為膽管豐富的lgG4陽性細胞浸潤，據(jù)報道其血清lgG4可與胰腺膽道系統(tǒng)和唾液腺的導(dǎo)管上皮細胞反應(yīng)，還有報道IAC/AIP患者血清中可見針對特定分子，如碳酸酐酶Ⅱ和Ⅳ、乳鐵蛋白和胰腺的分泌型胰蛋白酶抑制劑的循環(huán)自身抗體。最近有學(xué)者在AlP患者血清中用蛋白質(zhì)組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)相對分子質(zhì)量為13100000的蛋白質(zhì)，推測這可能是lgG4相關(guān)硬化性疾病的自身抗原。這些證據(jù)支持IgG4相關(guān)硬化性疾病是一種自身免疫性疾病。

    但是質(zhì)疑IgG4相關(guān)硬化性疾病為自身免疫性疾病的聲音也有。lgG4是lgG的一個亞類，在體內(nèi)lgG4處于動態(tài)“Fab臂交換”過程中，這種半分子交換使其擁有2個不同的抗原結(jié)合位點，常表現(xiàn)為單價抗體，不容易形成大的免疫復(fù)合物，此外其與補體C1q和Fcy受體的親和力低，常被認(rèn)為是一種非致病性的抗體。且IAC的免疫發(fā)病機理似乎又有別于其他免疫介導(dǎo)的淤膽型肝臟疾病，如PSC和原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC），PSC和PBC等自身免疫性疾病表現(xiàn)為輔助性T淋巴細胞（Th）1占主導(dǎo)地位的免疫反應(yīng)，而IAC患者中Th2和調(diào)節(jié)性T細胞免疫反應(yīng)增加。調(diào)節(jié)性T細胞產(chǎn)生的白細胞介素（IL）10可誘導(dǎo)B細胞產(chǎn)生的抗體從lgE向lgG4轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致組織內(nèi)大量lgG4漿細胞浸潤，而轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）阝促進組織纖維生成。以Th2和調(diào)節(jié)性T細胞為主的免疫反應(yīng)與過敏性疾病密切相關(guān)，因此有學(xué)者認(rèn)為該疾病的發(fā)病機制可能是過敏反應(yīng)。在臨床上也觀察到，高達40%的IAC/AIP患者曾有過敏、哮喘、慢性鼻竇炎等過敏性疾病表現(xiàn)。但不管自身免疫機制占主導(dǎo)，還是過敏機制占主導(dǎo)在IAC/AP中的作用尚不清楚，還需要繼續(xù)深入研究。

    PSC與IAC均為發(fā)病機制不清的以膽管硬化為特征表現(xiàn)的疾病，免疫因素均在其發(fā)病中占有重要地位，筆者認(rèn)為可將兩者統(tǒng)稱為“自身免疫性硬化性膽管炎（autoimmune sclerosing cholangitis, AISC）”.AISC就是免疫介導(dǎo)的、以膽管上皮作為靶細胞、以纖維化及硬化性改變?yōu)椴±硖卣鞯穆阅懼俜e性肝病，包括PSC、IAC及特殊類型如小膽管PSC等。對最新數(shù)據(jù)庫進行檢索，目前尚無對于AISC的命名及概念界定。AISC的提出可以將與免疫相關(guān)的硬化性膽管炎的多種疾病匯總，以區(qū)別于非硬化性的膽管炎癥表現(xiàn)的免疫性肝病。

    AISC命名的意義除了反應(yīng)疾病與身免疫有關(guān)，其精髓還在于指出了此類疾病的病理及影像學(xué)共同特征即膽管硬化的表現(xiàn)。PSC與IAC雖均有膽管硬化，卻仍各有其特點：階段性狹窄膽總管低位狹窄在IAC中比PSC更常見，相反，帶狀狹窄、串珠樣改變提示為PSC而不是IAC.但單純依靠膽管造影仍難以鑒別，還應(yīng)結(jié)合其他臨床表現(xiàn)，如IAC患者常有彌漫性臘腸樣胰腺水腫伴胰管不規(guī)則狹窄的影像學(xué)表現(xiàn)，或激素治療后復(fù)查發(fā)現(xiàn)狹窄明顯改觀，則可提示為IAC的可能。肝組織病理表現(xiàn)上，PSC典型的肝臟病理學(xué)表現(xiàn)為洋蔥皮樣膽管纖維化，而IAC中主要為膽管壁的lgG4陽性漿細胞的大量浸潤和輪輻狀纖維化；在治療反應(yīng)及預(yù)后方面，IAC患者對激素治療敏感，預(yù)后相對較好，而PSC對激素和其他免疫抑制劑療效欠佳。

    上述鑒別均對于典型病例而言，但在臨床實踐中患者的表現(xiàn)常錯綜重疊，對于單獨個體來說往往鑒別困難，而且目前對于兩者的確切關(guān)系還存在爭議。約9%-36%的PSC患者血清lgG4水平也會升高，有人推測這部分患者實際上可能是IAC而非PSC.此外，有人發(fā)現(xiàn)兒童PSC患者往往激素治療有效，認(rèn)為這可能是由于疾病早期膽管壁以炎癥反應(yīng)為主而纖維化輕微的原因，相反那些對激素治療無效的IAC患者則可能是由于疾病進展，膽管壁炎癥較輕而纖維化嚴(yán)重。還有人認(rèn)為IAC和PSC本質(zhì)上屬于同一疾病譜，IAC是PSC的早期表現(xiàn)或特殊類型。因此二者的確切關(guān)系仍有待進一步的研究證實。在AISC的新概念中探索多種表現(xiàn)為硬化性膽管炎疾病間的同與異，也許更有助于拓展免疫相關(guān)性疾病的新思路與方向。

    摘自：臨床肝膽病雜志第31卷第2期2015年2月