小兒生長(zhǎng)激素缺乏癥的診斷與治療
2019-11-09 13:51
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來源：愛愛醫(yī)
作者：孫士禮
責(zé)任編輯：點(diǎn)滴管
[導(dǎo)讀] 小兒生長(zhǎng)激素缺乏癥（GHD）雖然罕見，但可治療，干預(yù)措施推薦GH替代治療，目前除GHIS患者不用GH治療外，無論特發(fā)性或繼發(fā)性GHD主要采用GH替代治療。GH是一把雙刃劍，臨床治療把握分寸是關(guān)鍵。
小兒生長(zhǎng)激素缺乏癥(growthhormonedeficiency,GHD)是指下丘腦或垂體前葉病變致垂體分泌生長(zhǎng)激素部分或完全性缺乏,導(dǎo)致生長(zhǎng)發(fā)育障礙性疾病[1]。其發(fā)病率約為1/8500。臨床容易于其它引起矮身材疾病混淆導(dǎo)致診斷困難，甚至延誤治療，給兒童造成身心損害的不良后果。該病雖然罕見但可治療。而且開始治療年齡越小，效果越好。為提高認(rèn)識(shí)診治水平，茲復(fù)習(xí)近年來文獻(xiàn)，談?wù)勑篏HD的診斷與治療。
生長(zhǎng)激素（GH）由垂體中的生長(zhǎng)激素細(xì)胞合成、存儲(chǔ)和分泌。任何影響垂體分泌生長(zhǎng)素引起的疾病都是GHD的病因，所以下丘腦-垂體前葉先天性異常、特發(fā)性功能減退、繼發(fā)性病變（如外傷、炎癥、腫瘤等）是其發(fā)病的主要原因。根據(jù)垂體分泌生長(zhǎng)素的程度，GHD可分為部分缺乏性生長(zhǎng)激素缺乏癥（PGHD）、生長(zhǎng)激素完全性缺乏癥（CGHD）及生長(zhǎng)激素不敏感綜合征（GHIS）。其中，Laron綜合征多呈常染色體隱性遺傳是原發(fā)性GHIS的典型代表；根據(jù)病因，GHD主要分為原發(fā)性、繼發(fā)性兩大類。
二、診斷探索
（一）從病史入手，及早發(fā)現(xiàn)診斷線索
GHD患者依年齡不同而有不同臨床表現(xiàn)。GHD的部分患兒出生時(shí)有難產(chǎn)史、窒息史或者胎位不正，以臀位、足位產(chǎn)多見。出生時(shí)身長(zhǎng)正常，出生后5個(gè)月起出現(xiàn)生長(zhǎng)減慢，1～2歲明顯。多于2歲后才引起注意。嬰兒可表現(xiàn)為低血糖、持續(xù)性黃疸和陰莖小，兒童多因生長(zhǎng)障礙而就診，繼發(fā)于其它疾病者有相應(yīng)的原發(fā)病臨床表現(xiàn)。兒童期GHD發(fā)病表現(xiàn)為生長(zhǎng)遲緩和GH不足所致的糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂。由此可見，身材矮小已成為小兒GHD診斷的主要線索。對(duì)矮小病辨因是診斷GHD不可或缺的首要環(huán)節(jié)。最近有人研究發(fā)現(xiàn)[2]：GHD是矮小癥的最常見的原因。根據(jù)矮小的嚴(yán)重程度，將身高標(biāo)準(zhǔn)差比值（SDS）≤-3作為嚴(yán)重矮小，SDS＞-3作為一般矮小。完全性缺乏GHD是嚴(yán)重矮小中常見的病因；而特發(fā)性矮小是一般矮小中最常見病因。提示矮小的嚴(yán)重程度是診斷GHD，特別是CGHD的一個(gè)很重要的因素。
（二）GHD診斷目前尚缺乏統(tǒng)一可靠的標(biāo)準(zhǔn)。人們對(duì)GHD診斷探索的腳步一直沒有停止。
1.含GH峰值的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]曾一度被廣泛應(yīng)用：患者多為原發(fā)性、勻稱性身材矮小，有1個(gè)或多個(gè)臨床特征，經(jīng)藥物（精氨酸及可樂寧）激發(fā)后，GH峰值均＜10μg/L，且年生長(zhǎng)速率＜5cm。其中，GH峰值＜5μg/L為CGHD、5-10μg/L之間為PGHD。中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組制定的符合我國(guó)人群的《矮身材兒童診治指南》也沿用了上述標(biāo)準(zhǔn)[4]。具體如下：GH峰值在藥物刺激試驗(yàn)過程中＜5μg/L即為生長(zhǎng)激素完全性缺乏；介于5-10μg/L之間為部分缺乏；＞10μg/L則屬正常。
雖然藥物激發(fā)試驗(yàn)是診斷GHD的重要依據(jù)，但具有一定的局限性，重復(fù)性差，不能作為GHD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。試驗(yàn)診斷閾值是人為設(shè)定的，峰值受年齡、性別、青春期發(fā)育及激發(fā)藥物等因素的影響。對(duì)GHD的診斷應(yīng)該是綜合的，而非只簡(jiǎn)單的根據(jù)身材矮，加上GH藥物激發(fā)試驗(yàn)GH峰值＜10μg/L下診斷[1]。
2.大量研究顯示，IFG-1正常不能排除嚴(yán)重GHD。而低水平的IGF-1則強(qiáng)烈提示嚴(yán)重GHD。因此，對(duì)于兒童GHD患者有人建議使用胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）-1和IGF結(jié)合蛋白（IGFBP）-3，結(jié)合影像學(xué)和基因?qū)W來進(jìn)行診斷[5]。明顯低水平的IGF-1合并3種或以上其它垂體激素缺乏可診斷GHD而不需要激發(fā)試驗(yàn)。IGFBP-3敏感性低且個(gè)體差異大，其水平降低僅表示可能存在GHD,還需進(jìn)一步相關(guān)檢查。
由此可見，臨床診斷必須是綜合的。單純依靠某一個(gè)指標(biāo)，必然出現(xiàn)診斷方向的偏離。
三、治療策略
關(guān)于小兒GHD的治療，臨床總的原則是在明確診斷的基礎(chǔ)上給予分類指導(dǎo)，區(qū)別病因、采取個(gè)性化的綜合治療措施治療。開始治療年齡越小，效果越好。規(guī)范治療，受益高。
目前，國(guó)外不同研究學(xué)會(huì)提出多個(gè)GH相關(guān)的臨床指南和共識(shí)，但尚存在不同意見，需通過更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以修正。我國(guó)目前對(duì)兒童GHD患者應(yīng)用GH可參考《矮身材兒童診治指南》:基因重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)國(guó)內(nèi)常用劑量是0.1-0.15IU/kg，每日皮下注射一次，每周6～7次的方案[4]。對(duì)期望長(zhǎng)高者，一般認(rèn)為止骨骺愈合為止。在停止生長(zhǎng)和青春期后進(jìn)行內(nèi)分泌再評(píng)估，因?yàn)橛行┗颊呷缬衅渌鼏栴}可能需要長(zhǎng)期甚至終生GH治療。對(duì)于繼發(fā)性GHD患兒，除GH治療外，尚需治療原發(fā)疾病。GH對(duì)顱內(nèi)腫瘤術(shù)后導(dǎo)致的生長(zhǎng)激素缺乏癥患者或者白血病患者需慎用。對(duì)GHIS來說，患者對(duì)外源性GH治療無反應(yīng)，唯一有效的治療措施是應(yīng)用重組人IGF-1替代治療。
目前，國(guó)內(nèi)在兒童GHD的過渡期尚缺乏統(tǒng)一的診療指南和建議。國(guó)外英格蘭和威爾士臨床專家學(xué)會(huì)建議對(duì)于兒童患者，生長(zhǎng)完成后，GH替代治療需終止2-3月，重新評(píng)估GH水平以決定是否需要繼續(xù)替代治療[5]。2003年美國(guó)臨床內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（AACE）的GHD相關(guān)指南中，過渡期推薦起始劑量為0.4-0.8mg/d，之后每4-6周增加1次劑量，增加幅度為0.2-0.4mg/d。最終維持劑量在1.2-2.0mg/d。而2005年歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（ESPE）發(fā)布的專家共識(shí)，提出的起始劑量相對(duì)較小（0.2-0.5mg/d），之后需根據(jù)臨床反應(yīng)和IGF-1水平控制在正常范圍內(nèi)。如已達(dá)到較好的臨床反應(yīng)，而IGF-1未達(dá)年齡對(duì)因的正常范圍，可不比繼續(xù)增加治療劑量[6]。提示我們?cè)谂R床工作中，兒童生長(zhǎng)激素治療不能千篇一律，應(yīng)遵循個(gè)體化原則。
長(zhǎng)期以來，GHD兒童的常規(guī)治療方法是每日一次生長(zhǎng)激素皮下注射，用于改善身高和代謝異常。對(duì)于患者和其照護(hù)者而言，沉重的每日注射治療負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致依從性不佳和總體的治療效果下降。
有消息指出，每周一次的TransCon人生長(zhǎng)激素(TransConhGH)的III期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)，即將在中國(guó)開展治療兒童生長(zhǎng)激素缺乏癥的III期臨床研究。相信在不久的將來一定會(huì)給患者帶來福音。
四、小結(jié)
小兒GHD是罕見但可治療的疾病。由于矮身材的存在，可能導(dǎo)致自卑、性格孤僻等心理障礙，應(yīng)及早診斷并及時(shí)進(jìn)行干預(yù)。干預(yù)措施推薦GH替代治療。提高兒童治療的依從性，變被動(dòng)為主動(dòng)，走出誤診、漏診、延誤治療的怪圈。臨床要分類診斷，指導(dǎo)治療,采取個(gè)性化的綜合治療措施治療。GH是一把雙刃劍，臨床治療把握分寸是關(guān)鍵。目前除GHIS患者不用GH治療外，無論特發(fā)性或繼發(fā)性GHD主要采用GH替代治療。今后尚需積累循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，從細(xì)節(jié)著手，進(jìn)一步研究細(xì)化兒童GHD的診療程序，在兒童過渡期進(jìn)行內(nèi)分泌評(píng)估，完善國(guó)內(nèi)兒童過渡期的GH治療方案。
參考文獻(xiàn)
[1]杜敏聯(lián).生長(zhǎng)激素缺乏癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的探討.國(guó)際兒科雜志，2008,35（2）:99-102
[2]韓曉偉，董治亞，張婉玉，等.矮小癥病因及臨床特征分析.臨床兒科雜志，2019,37（1）:39-42
[3]孫坤，沈穎.小兒內(nèi)科學(xué).北京：人民衛(wèi)生出版社，2009:428-436
[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組.矮身材兒童診治指南.中華兒科雜志，2008,45（6）:428-430
[5]周國(guó)艷，安振梅.生長(zhǎng)激素缺乏癥的診斷和治療.國(guó)際內(nèi)分泌代謝雜志，2011,31（2）：103-106
[6]潘慧，班博，于萍，等.從臨床診療指南及專家共識(shí)角度看重組人生長(zhǎng)激素治療的規(guī)范化應(yīng)用.中華診斷學(xué)電子雜志，2014,2（2）:1-5
生長(zhǎng)激素（GH）由垂體中的生長(zhǎng)激素細(xì)胞合成、存儲(chǔ)和分泌。任何影響垂體分泌生長(zhǎng)素引起的疾病都是GHD的病因，所以下丘腦-垂體前葉先天性異常、特發(fā)性功能減退、繼發(fā)性病變（如外傷、炎癥、腫瘤等）是其發(fā)病的主要原因。根據(jù)垂體分泌生長(zhǎng)素的程度，GHD可分為部分缺乏性生長(zhǎng)激素缺乏癥（PGHD）、生長(zhǎng)激素完全性缺乏癥（CGHD）及生長(zhǎng)激素不敏感綜合征（GHIS）。其中，Laron綜合征多呈常染色體隱性遺傳是原發(fā)性GHIS的典型代表；根據(jù)病因，GHD主要分為原發(fā)性、繼發(fā)性兩大類。
二、診斷探索
（一）從病史入手，及早發(fā)現(xiàn)診斷線索
GHD患者依年齡不同而有不同臨床表現(xiàn)。GHD的部分患兒出生時(shí)有難產(chǎn)史、窒息史或者胎位不正，以臀位、足位產(chǎn)多見。出生時(shí)身長(zhǎng)正常，出生后5個(gè)月起出現(xiàn)生長(zhǎng)減慢，1～2歲明顯。多于2歲后才引起注意。嬰兒可表現(xiàn)為低血糖、持續(xù)性黃疸和陰莖小，兒童多因生長(zhǎng)障礙而就診，繼發(fā)于其它疾病者有相應(yīng)的原發(fā)病臨床表現(xiàn)。兒童期GHD發(fā)病表現(xiàn)為生長(zhǎng)遲緩和GH不足所致的糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂。由此可見，身材矮小已成為小兒GHD診斷的主要線索。對(duì)矮小病辨因是診斷GHD不可或缺的首要環(huán)節(jié)。最近有人研究發(fā)現(xiàn)[2]：GHD是矮小癥的最常見的原因。根據(jù)矮小的嚴(yán)重程度，將身高標(biāo)準(zhǔn)差比值（SDS）≤-3作為嚴(yán)重矮小，SDS＞-3作為一般矮小。完全性缺乏GHD是嚴(yán)重矮小中常見的病因；而特發(fā)性矮小是一般矮小中最常見病因。提示矮小的嚴(yán)重程度是診斷GHD，特別是CGHD的一個(gè)很重要的因素。
（二）GHD診斷目前尚缺乏統(tǒng)一可靠的標(biāo)準(zhǔn)。人們對(duì)GHD診斷探索的腳步一直沒有停止。
1.含GH峰值的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]曾一度被廣泛應(yīng)用：患者多為原發(fā)性、勻稱性身材矮小，有1個(gè)或多個(gè)臨床特征，經(jīng)藥物（精氨酸及可樂寧）激發(fā)后，GH峰值均＜10μg/L，且年生長(zhǎng)速率＜5cm。其中，GH峰值＜5μg/L為CGHD、5-10μg/L之間為PGHD。中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組制定的符合我國(guó)人群的《矮身材兒童診治指南》也沿用了上述標(biāo)準(zhǔn)[4]。具體如下：GH峰值在藥物刺激試驗(yàn)過程中＜5μg/L即為生長(zhǎng)激素完全性缺乏；介于5-10μg/L之間為部分缺乏；＞10μg/L則屬正常。
雖然藥物激發(fā)試驗(yàn)是診斷GHD的重要依據(jù)，但具有一定的局限性，重復(fù)性差，不能作為GHD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。試驗(yàn)診斷閾值是人為設(shè)定的，峰值受年齡、性別、青春期發(fā)育及激發(fā)藥物等因素的影響。對(duì)GHD的診斷應(yīng)該是綜合的，而非只簡(jiǎn)單的根據(jù)身材矮，加上GH藥物激發(fā)試驗(yàn)GH峰值＜10μg/L下診斷[1]。
2.大量研究顯示，IFG-1正常不能排除嚴(yán)重GHD。而低水平的IGF-1則強(qiáng)烈提示嚴(yán)重GHD。因此，對(duì)于兒童GHD患者有人建議使用胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）-1和IGF結(jié)合蛋白（IGFBP）-3，結(jié)合影像學(xué)和基因?qū)W來進(jìn)行診斷[5]。明顯低水平的IGF-1合并3種或以上其它垂體激素缺乏可診斷GHD而不需要激發(fā)試驗(yàn)。IGFBP-3敏感性低且個(gè)體差異大，其水平降低僅表示可能存在GHD,還需進(jìn)一步相關(guān)檢查。
由此可見，臨床診斷必須是綜合的。單純依靠某一個(gè)指標(biāo)，必然出現(xiàn)診斷方向的偏離。
三、治療策略
關(guān)于小兒GHD的治療，臨床總的原則是在明確診斷的基礎(chǔ)上給予分類指導(dǎo)，區(qū)別病因、采取個(gè)性化的綜合治療措施治療。開始治療年齡越小，效果越好。規(guī)范治療，受益高。
目前，國(guó)外不同研究學(xué)會(huì)提出多個(gè)GH相關(guān)的臨床指南和共識(shí)，但尚存在不同意見，需通過更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以修正。我國(guó)目前對(duì)兒童GHD患者應(yīng)用GH可參考《矮身材兒童診治指南》:基因重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)國(guó)內(nèi)常用劑量是0.1-0.15IU/kg，每日皮下注射一次，每周6～7次的方案[4]。對(duì)期望長(zhǎng)高者，一般認(rèn)為止骨骺愈合為止。在停止生長(zhǎng)和青春期后進(jìn)行內(nèi)分泌再評(píng)估，因?yàn)橛行┗颊呷缬衅渌鼏栴}可能需要長(zhǎng)期甚至終生GH治療。對(duì)于繼發(fā)性GHD患兒，除GH治療外，尚需治療原發(fā)疾病。GH對(duì)顱內(nèi)腫瘤術(shù)后導(dǎo)致的生長(zhǎng)激素缺乏癥患者或者白血病患者需慎用。對(duì)GHIS來說，患者對(duì)外源性GH治療無反應(yīng)，唯一有效的治療措施是應(yīng)用重組人IGF-1替代治療。
目前，國(guó)內(nèi)在兒童GHD的過渡期尚缺乏統(tǒng)一的診療指南和建議。國(guó)外英格蘭和威爾士臨床專家學(xué)會(huì)建議對(duì)于兒童患者，生長(zhǎng)完成后，GH替代治療需終止2-3月，重新評(píng)估GH水平以決定是否需要繼續(xù)替代治療[5]。2003年美國(guó)臨床內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（AACE）的GHD相關(guān)指南中，過渡期推薦起始劑量為0.4-0.8mg/d，之后每4-6周增加1次劑量，增加幅度為0.2-0.4mg/d。最終維持劑量在1.2-2.0mg/d。而2005年歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（ESPE）發(fā)布的專家共識(shí)，提出的起始劑量相對(duì)較小（0.2-0.5mg/d），之后需根據(jù)臨床反應(yīng)和IGF-1水平控制在正常范圍內(nèi)。如已達(dá)到較好的臨床反應(yīng)，而IGF-1未達(dá)年齡對(duì)因的正常范圍，可不比繼續(xù)增加治療劑量[6]。提示我們?cè)谂R床工作中，兒童生長(zhǎng)激素治療不能千篇一律，應(yīng)遵循個(gè)體化原則。
長(zhǎng)期以來，GHD兒童的常規(guī)治療方法是每日一次生長(zhǎng)激素皮下注射，用于改善身高和代謝異常。對(duì)于患者和其照護(hù)者而言，沉重的每日注射治療負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致依從性不佳和總體的治療效果下降。
有消息指出，每周一次的TransCon人生長(zhǎng)激素(TransConhGH)的III期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)，即將在中國(guó)開展治療兒童生長(zhǎng)激素缺乏癥的III期臨床研究。相信在不久的將來一定會(huì)給患者帶來福音。
四、小結(jié)
小兒GHD是罕見但可治療的疾病。由于矮身材的存在，可能導(dǎo)致自卑、性格孤僻等心理障礙，應(yīng)及早診斷并及時(shí)進(jìn)行干預(yù)。干預(yù)措施推薦GH替代治療。提高兒童治療的依從性，變被動(dòng)為主動(dòng)，走出誤診、漏診、延誤治療的怪圈。臨床要分類診斷，指導(dǎo)治療,采取個(gè)性化的綜合治療措施治療。GH是一把雙刃劍，臨床治療把握分寸是關(guān)鍵。目前除GHIS患者不用GH治療外，無論特發(fā)性或繼發(fā)性GHD主要采用GH替代治療。今后尚需積累循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，從細(xì)節(jié)著手，進(jìn)一步研究細(xì)化兒童GHD的診療程序，在兒童過渡期進(jìn)行內(nèi)分泌評(píng)估，完善國(guó)內(nèi)兒童過渡期的GH治療方案。
參考文獻(xiàn)
[1]杜敏聯(lián).生長(zhǎng)激素缺乏癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的探討.國(guó)際兒科雜志，2008,35（2）:99-102
[2]韓曉偉，董治亞，張婉玉，等.矮小癥病因及臨床特征分析.臨床兒科雜志，2019,37（1）:39-42
[3]孫坤，沈穎.小兒內(nèi)科學(xué).北京：人民衛(wèi)生出版社，2009:428-436
[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組.矮身材兒童診治指南.中華兒科雜志，2008,45（6）:428-430
[5]周國(guó)艷，安振梅.生長(zhǎng)激素缺乏癥的診斷和治療.國(guó)際內(nèi)分泌代謝雜志，2011,31（2）：103-106
[6]潘慧，班博，于萍，等.從臨床診療指南及專家共識(shí)角度看重組人生長(zhǎng)激素治療的規(guī)范化應(yīng)用.中華診斷學(xué)電子雜志，2014,2（2）:1-5
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