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    2013年腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì)均已落下帷幕，在這些學(xué)術(shù)會(huì)議上，眾多專家報(bào)告了各方研究結(jié)果，改變了或?qū)⒏淖兎伟┡R床治療策略。現(xiàn)擷取今年肺癌的研究亮點(diǎn)以饗讀者。

    靶向藥物研究有亮點(diǎn)

    臨床應(yīng)用較多的 EGFR 靶向或ALK 融合基因靶向的治療藥物后出現(xiàn)的耐藥問題引起了越來(lái)越多的關(guān)注，因此人們也研發(fā)出了許多新型的靶向藥物。

    CO-1686 是一種新型的口服選擇性共價(jià) EGFR 突變抑制劑，可抑制關(guān)鍵活化點(diǎn)及 T790M 耐藥性突變，但不抑制野生型受體信號(hào)通路。一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究入組接受過多次治療的患者，其中大多數(shù)患者接受≥ 1 次 EGFR-TKI 治療，評(píng)估口服 CO-1686 900 mg 、2 次 /d（游離堿形式）治療效果。結(jié)果顯示 T790M+ 患者 RECIST緩解率達(dá)到 67%,T790M+ 患者 CO-1686 血漿濃度> 200 μg/L持續(xù)> 16 h,中位 PFS 為 194 d,血漿濃度 > 200 μg/L 持續(xù)<16 h無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為72.5d.CO-1686 不良事件發(fā)生率低且大多為輕中度，無(wú)劑量相關(guān)皮疹及腹瀉的發(fā)生，耐受性良好。近期報(bào)道，其氫溴酸鹽劑形式可提高藥物利用性、降低變異性（劑量爬升仍在繼續(xù)），該藥將于2014年早期在日本進(jìn)行Ⅰ期研究。

    Alectinib是一種選擇性第2代ALK 抑制劑。最近報(bào)告了一項(xiàng)關(guān)于Alectinib的Ⅰ/Ⅱ期研究，該研究共納入47例患者，其中 87% 患者既往接受過克唑替尼治療，整體有效率為54.5%.該研究提示 Alectinib對(duì)克唑替尼治療失敗的患者有效?？诉蛱婺嵩谥袠邢到y(tǒng)濃度較低，導(dǎo)致50% 患者腦部病灶出現(xiàn)進(jìn)展；而對(duì)顱內(nèi)腫瘤植入模型，Alectinib顯示出了初步療效。在另一項(xiàng)對(duì)Ⅰ/Ⅱ期研究的報(bào)道中，對(duì) 21 例肺癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行亞組分析，Alectinib治療后完全緩解（CR）6例，部分緩解（PR）5 例，有效率為52.4%.分析顯示，Alectinib可以延緩 ALK 陽(yáng)性患者的腦部放療時(shí)間，抑或替代腦部放療。

    二線治療方案

    二線治療選擇目前仍存在諸多爭(zhēng)議，尤其對(duì)于EGFR野生型患者二線治療應(yīng)采用化療還是靶向治療存在分歧。

    CTONG 0806研究比較了吉非替尼與培美曲塞在EGFR野生型二線治療中的療效。研究結(jié)果顯示，培美曲塞二線治療EGFR野生型晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者的PFS（5.6 個(gè)月與 1.7 個(gè)月）、疾病控制率（DCR,60.5% 與29.6%）顯著優(yōu)于吉非替尼，OS也有顯著改善（12.4 個(gè)月與 9.6 個(gè)月）。

    CTONG 0806研究另一項(xiàng)重要發(fā)現(xiàn)是明確了擴(kuò)增突變阻滯系統(tǒng)（ARMS）方法較直接測(cè)序在檢測(cè) EGFR突變的優(yōu)勢(shì)。108例提供足夠腫瘤組織的患者接受了ARMS重新評(píng)估EGFR突變狀態(tài)，32例顯示為陽(yáng)性，假陰性率為29.6%;76例ARMS確認(rèn)的EGFR野生型患者中（培美曲塞組35例，吉非替尼組41例），培美曲塞組較吉非替尼組顯著提高ORR（11.4%與2.4%），DCR也顯著提高（51.4%與12.2%）。因此二線治療應(yīng)明確患者的EGFR突變狀態(tài)以指導(dǎo)治療決策，且ARMS 因能更好地定義獲益于 EGFR-TKI的患者，比直接測(cè)序更準(zhǔn)確。對(duì)于EGFR野生型晚期非鱗 NSCLC患者的二線治療，由于培美曲塞具有良好的療效和耐受性，值得推薦。

    VeriStrat利用基質(zhì)輔助激光解析電離質(zhì)譜分析方法進(jìn)行基于患者血清或血漿的檢測(cè)，得到“VS-G”或“VS-P”的結(jié)果，用來(lái)預(yù)測(cè)EGFR-TKI的療效。

    2013年ASCO報(bào)道的一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究PROSE,約70% 患者為VS-G,30%為VS-P,90%患者為 EGFR 野生型，患者隨機(jī)接受厄洛替尼及培美曲塞或多西他賽二線治療?？傮w人群的 OS 分別為化療組 9.0 個(gè)月、厄洛替尼組 7.7 個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而根據(jù)VeriStrat 評(píng)分進(jìn)行分析顯示，VS-G 患者化療組中位OS為10.92 個(gè)月，厄洛替尼組為10.95 個(gè)月（P = 0.714）；VS-P 患者化療組中位OS為6.38個(gè)月，厄洛替尼組2.98個(gè)月 （P= 0.022）。該研究證實(shí)，通過 VeriStrat 評(píng)分可以有效指導(dǎo)二線治療選擇單藥化療還是厄洛替尼，尤其是對(duì)于 EGFR 野生型及突變狀態(tài)未知的患者。2013 年世界肺癌大會(huì)進(jìn)一步報(bào)道了該研究的PFS 結(jié)果，總?cè)巳?VS-P 與較短 PFS 相關(guān) （P <0.01），在化療組（P <0.05）及厄洛替尼組（P<0.01）亦是如此，說明VS-P 也是 PFS 的預(yù)后因素。VS-G 患者中位 PFS 分別為化療組 4.8 個(gè)月、厄洛替尼組 2.5 個(gè)月（P =0.129）；VS-P 患者的中位PFS分別為化療組2.8個(gè)月、厄洛替尼組1.7個(gè)月（ P =0.078），兩者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.44）。

    此外，另一項(xiàng)研究初步分析了治療后 VeriStrat 評(píng)分的變化情況及其與生存的關(guān)系。該研究共納入 263 例患者，89 例患者提供了治療 8 周后的血清樣本，108 例患者提供了進(jìn)展時(shí)的血清樣本，47 例患者同時(shí)提供了不同時(shí)段的樣本。其中 34% 初始為 VS-G患者，進(jìn)展后轉(zhuǎn)變成 VS-P,且該變化在化療組及厄洛替尼組中均存在。厄洛替尼組中發(fā)生 VS 轉(zhuǎn)變患者與未轉(zhuǎn)變患者相比，PFS 具顯著性差異（7.7個(gè)月與3.6個(gè)月），OS 則無(wú)明顯差異（14.6個(gè)月與 10.0個(gè)月）；化療組中發(fā)生 VS 轉(zhuǎn)變患者的 PFS 較未轉(zhuǎn)變患者無(wú)顯著性差異（6.7個(gè)月與 5.3個(gè)月，P=0.92），OS亦無(wú)顯著性差異（16.2個(gè)月與6.3個(gè)月，P=0.079）。因此，該轉(zhuǎn)變對(duì)于治療的指導(dǎo)意義有待進(jìn)一步探究、闡明。

    免疫治療

    NSCLC可能通過 PD-L1基因過表達(dá)發(fā)生免疫逃逸，最近多項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)抑制PD-L1 或 PD-1 對(duì) NSCLC治療有效。

    MPDL3280A是人源性抗 PD-L1 單抗，可與 PD-1和 B7.1a 結(jié)合調(diào)節(jié)腫瘤特異性T細(xì)胞。Horne等報(bào)道了一項(xiàng)入組53例患者的Ⅰ期研究，總體有效率為 23%,其中 PD-L1 高表達(dá)患者有效率更高，IHC3 陽(yáng)性患者有效率為 83%,而IHC2、IHC1陽(yáng)性患者有效率分別為 46% 和31%.由此說明療效與PD-L1的表達(dá)水平關(guān)系密切。

    針對(duì)PD-1的抗體包括MK-3475和Nivolumab.MK-3475是人源性 IgG4 型單抗，對(duì)33例患者的總體有效率為21%,中位 PFS為9.7周，中位OS為51周。而且，PD-1 的表達(dá)水平與療效相關(guān)，PD-1 陽(yáng)性患者的 ORR為 57.1%（4/7），陰性患者ORR 為 9.1%（1/11）；鱗癌患者 ORR 為 33%,非鱗癌ORR 為 16%.Nivolumab 也為人源性 IgG4 型單抗，在一項(xiàng)入組129例患者的Ⅰ期研究中，17% 患者有效（CR/PR）且在不同劑量組中 ORR 最高（24%），1年及2年總生存率為42%、24%;中位OS為9.6 個(gè)月，3 mg/kg組的OS最長(zhǎng)為14.9 個(gè)月，非鱗癌及鱗癌患者中位OS無(wú)顯著差異。

    目前，關(guān)于免疫治療的探索方興未艾，針對(duì)PD-1及PD-L1 相關(guān)工作也是研究熱點(diǎn)。但是在 PD-1 的治療方面仍存在一些疑問，例如治療人群選擇、治療持續(xù)時(shí)間、開始治療時(shí)間及是否與化療聯(lián)用等?，F(xiàn)有臨床研究證據(jù)表明，治療人群應(yīng)根據(jù)PD-L1表達(dá)水平進(jìn)行選擇，持續(xù)時(shí)間在 1——2 年，可以在最近一次治療失敗后開始治療，也有少數(shù)研究嘗試一線治療。目前研究以聯(lián)合應(yīng)用為主，包括聯(lián)合含鉑雙藥及其他單抗，仍需進(jìn)一步的臨床研究數(shù)據(jù)給出更具信服力的答案。

    其他靶向治療藥物

    Ramucirumab（RAM）是人源化抗VEGFR-2的IgG1 抗體。一項(xiàng)隨機(jī)開放Ⅱ期研究探討了 RAM 聯(lián)合含鉑化療一線治療復(fù)發(fā)或晚期NSCLC的療效?；颊唠S機(jī)接受RAM聯(lián)合培美曲塞+順鉑/卡鉑或單純培美曲塞+順鉑/卡鉑治療，如非PD者繼續(xù) RAM 聯(lián)合培美曲塞維持治療或單純培美曲塞維持治療。共報(bào)道了 140 例非鱗癌患者的最終結(jié)果，其中單純化療組（A）和 RAM陽(yáng)性化療組（B）的 ORR 分別為38%和49% ,B 組有1例CR（P=0.180）。A組、B組的DCR分別為70%和86%（P=0.032），中位PFS分別為5.6個(gè)月、7.2個(gè) 月（P=0.132），中位OS分別為10.4個(gè)月、13.9個(gè)月（P=0.43），RAM組發(fā)生率>10%的≥3級(jí)不良事件包括貧血、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、惡心、乏力、背痛和高血壓。盡管沒有達(dá)到延長(zhǎng) PFS 的主要終點(diǎn)，但RAM 聯(lián)合培美曲塞 + 鉑類治 療 非 鱗 NSCLC 患 者 有一定的臨床療效，沒有出現(xiàn)過度或超出預(yù)期的不良反應(yīng)。

    Iniparib是一種口服的DNA修復(fù)酶PARP-1抑制劑，在肺鱗癌患者常呈過表達(dá)。近期報(bào)道了一項(xiàng)吉西他濱/卡鉑±Iniparib治療肺鱗癌的隨機(jī)Ⅲ期研究，共納入780例患者，并按1∶1比例隨機(jī)接受GC或GC+Iniparib治療。結(jié)果顯示，兩組中位OS兩組無(wú)明顯差異：GC組為8.9個(gè)月，GC+Iniparib組為8.9個(gè) 月（P=0.348）；中位PFS無(wú)差異：GC組為4.9個(gè)月，GC+Iniparib 組為4.8個(gè)月（P=0.92）；ORR無(wú)差異：GC組為34%,GC+Iniparib組為32%（P=0.648）。兩組減量、劑量強(qiáng)度和因腫瘤進(jìn)展或不良事件導(dǎo)致治療中止事件發(fā)生率相似，不良事件發(fā)生率相近。結(jié)論顯示Iniparib聯(lián)合吉西他濱/卡鉑未能改善晚期肺鱗癌患者療效，所以不建議在鱗癌患者中進(jìn)一步研究該藥。

    抗血管生成治療藥物

    腫瘤血管生成貫穿腫瘤發(fā)生和發(fā)展全過程，腫瘤血管生成抑制藥物始總是研究的熱點(diǎn)。Langer 等報(bào)道了一項(xiàng)在POINTBREAK和 E4599Ⅲ期研究中紫杉醇/卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療非鱗 NSCLC基于年齡的療效與安全性分析的研究。

    E4599 研究中，貝伐單抗治療組接受 6 個(gè)周期的紫杉醇/卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗治療，在POINTBREAK研究中患者則接受4個(gè)周期的聯(lián)合治療，兩組患者均接受貝伐珠單抗的維持治療。該分析收集匯總了兩項(xiàng)研究中貝伐珠單抗組水平數(shù)據(jù)，并與 E4599 研究中紫杉醇/卡鉑單純化療組進(jìn)行了比較。在匯總探索性分析中，紫杉醇/卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗組與單純化療組相比，所有 <75 歲患者中差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：中位總生存率（OS）分別為13.4個(gè)月、10.2個(gè)月（而在≥75歲患者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)統(tǒng)意義：中位OS分別為9.6個(gè)月、13.0個(gè)月；貝伐珠單抗組5級(jí)不良事件發(fā)生率更高（8% 與 2%），但由于該亞組人數(shù)較少（157 例），不能就此得出確實(shí)的結(jié)論。因此建議臨床醫(yī)生為≥75歲晚期NSCLC患者開據(jù)貝伐珠單抗處方應(yīng)謹(jǐn)慎。相比于單純化療，所有年齡亞組紫杉醇/卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗均增加≥3級(jí)不良事件發(fā)生率。

    一項(xiàng)由中國(guó)學(xué)者進(jìn)行的比較卡鉑/紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗或安慰劑一線治療中國(guó)晚期或復(fù)發(fā)非鱗 NSCLC患者的多中心隨機(jī)雙盲Ⅲ期研究——BEYOND研究顯示，與卡鉑/紫杉醇（CP）+ 安慰劑組相比，貝伐珠單抗+CP組的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）顯著延長(zhǎng)（9.2個(gè)月與6.5個(gè)月，P<0.01），疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低60%（HR=0.40），客觀緩解率（ORR）顯著提高（54%與26.3%,P<0.01），OS數(shù)據(jù)尚不成熟。對(duì)分子標(biāo)志物的亞組分析顯示，無(wú)論接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療或單純化療，EGFR突變患者較野生型患者均具中位PFS優(yōu)勢(shì)（CP+貝伐珠單抗：12.4個(gè)月與8.3個(gè)月；單純CP:7.9個(gè)月與5.6個(gè)月）；EGFR突變狀態(tài)與貝伐珠單抗療效無(wú)關(guān)，提示組織EGFR突變狀態(tài)是患者預(yù)后的影響因素，但不是貝伐珠單抗療效的預(yù)測(cè)因素。紫杉醇/卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗治療NSCLC的安全性數(shù)據(jù)與既往報(bào)告一致，未觀察到新的不良事件。

    BEYOND 研究證實(shí)對(duì)于我國(guó)晚期或復(fù)發(fā)非鱗NSCLC的一線治療，CP方案（紫杉醇+卡鉑）聯(lián)合貝伐珠單抗可延長(zhǎng)PFS期，患者耐受良好。該研究同時(shí)揭示，EGFR突變患者接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療的中位PFS可達(dá) 12.4個(gè)月，與EGFR-TKI治療相似，這可能會(huì)改變未來(lái)的臨床實(shí)踐。而EGFR野生型患者接受貝伐珠單抗 +CP化療的中位PFS達(dá)到8.3個(gè)月，較以往化療延長(zhǎng)近1倍，同樣適合采用該治療方案。

    生物標(biāo)志物指導(dǎo)的 NSCLC 治療

    在生物標(biāo)志物指導(dǎo)個(gè)體化化療方面，Rosell等報(bào)道了西班牙肺癌協(xié)作組的一項(xiàng)基于BRCA1 和 RAP80 表達(dá)水平在EGFR野生型患者個(gè)體化化療的Ⅲ期隨機(jī)臨床研究。患者按照1:1比例隨機(jī)分組，對(duì)照組接受多西他賽+順鉑化療，研究組則基于BRCA1和 RAP80基因表達(dá)水平將患者分為3組：RAP80低表達(dá)、BRCA1 高表達(dá)接受吉西他濱+ 順鉑化療；RAP80 中或高表達(dá)，接受BRCA1低或中表達(dá)，接受多西他賽+順鉑化療；RAP80中或高表達(dá)，BRCA1高表達(dá)，接受多西他賽單藥化療。研究結(jié)果顯示，對(duì)照組和研究組中位 PFS 分別為5.49個(gè)月、4.38 個(gè)月（P=0.07），中位OS分別為12.66個(gè)月、8.52個(gè)月（P=0.006），有效率分別為37.3%、27.0%（P=0.07）。由于中期分析結(jié)果為陰性，該研究被提前終止，其陰性結(jié)果可能與 RAP80 的預(yù)測(cè)作用不強(qiáng)及化療方案選擇不當(dāng)相關(guān)。

    在生物標(biāo)志物指導(dǎo)靶向治療方面，一項(xiàng)對(duì)1007例提供腫瘤組織標(biāo)本的肺腺癌患者進(jìn)行基因分型的研究表明，63% 患者可見單個(gè)驅(qū)動(dòng)基因突變，包括KRAS突變（24%），EGFR敏感型突變（15%）、ALK基因融合突變（8%）、EGFR 其他突變（5%）、Her2突變（2%）、BRAF突變（2%）、PIK3CA（1%）、MET擴(kuò)增（1%）、NRAS（1%）、MEK突變2例及雙重突變（3%）。具有驅(qū)動(dòng)基因突變的264例（28%）患者接受靶向治療，其生存期較未接受靶向治療的患者更長(zhǎng)（3.5年與2.4年）。5種最常見驅(qū)動(dòng)基因突變患者的生存分析顯示，EGFR 敏感突變患者中位生存期為4.0年，EGFR其他突變患者為3.3年，ALK基因融合患者為 4.3年，KRAS突變患者為2.4年，雙突變患者中位生存期最短僅為2.0年。由此，研究者認(rèn)為驅(qū)動(dòng)基因明確了患者的臨床病程。

    （作者：同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院科腫瘤科 李瑋 周彩存）

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