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    新診慢性髓性白血病（CML）患者常常接受伊馬替尼治療。雖然伊馬替尼初始反應率高，但最終有高達40%的患者會因疾病抵抗性而治療失敗，究其原因，往往是BCR-ABL激酶域突變或毒副作用不可接受。

    Ponatinib是一種被寄予厚望的口服酪氨酸激酶抑制劑，對于突變型和非突變型BCR-ABL都能產生活性，包括315 （T315I）位點蘇氨酸-異亮氨酸突變者，這類患者大約占酪氨酸激酶抑制劑抵抗患者的20%,與所有其他已經證實的BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑抵抗性的產生相關。臨床前試驗發(fā)現(xiàn)，40 nM 劑量的ponatinib可抑制任何單一位點突變效應的出現(xiàn)（每日劑量≥30 mg）。

    中止使用伊馬替尼的患者可能還會對第二代酪氨酸激酶抑制劑產生應答。然而仍然有37%到52%的患者無反應，有23%到26%的患者會產生初始細胞遺傳學反應，但在兩年內反應消失。這些患者預后極差。只有少數(shù)擇期異基因干細胞移植患者是例外，患者可能會死于白血病。

    1期臨床研究顯示，對于既往酪氨酸激酶抑制劑治療產生抵抗或出現(xiàn)不可接受毒副作用的費城染色體陽性患者人群，ponatinib表現(xiàn)出強烈的抗白血病效應。

    2期臨床研究顯示，對于達沙替尼或尼洛替尼治療產生抵抗或不可接受毒副作用的、T315I突變的慢性期慢性髓性白血病、加速期慢性髓性白血病、急變期慢性髓性白血病、費城染色體陽性ALL患者人群，ponatinib表現(xiàn)出顯著的抵抗活性。

    9%的患者出現(xiàn)嚴重動脈血栓事件，其中大約有3%被認為是ponatinib治療所引起；共有12%的患者因不良反應事件而終止治療。

    本文作者報告了對于達沙替尼或尼洛替尼治療產生抵抗或不可接受毒副作用的、T315I突變的慢性期慢性髓性白血病、加速期慢性髓性白血病、急變期慢性髓性白血病L、費城染色體陽性ALL患者人群使用ponatinib的臨床試驗結果。

    試驗所觀察到的反應與BCR-ABL激酶域突變狀態(tài)和持續(xù)時間無關；研究者估計，持續(xù)出現(xiàn)主要細胞遺傳學反應至少12個月的患者大約為91%.

    研究未檢測到單一位點的BCR-ABL基因突變與ponatinib抵抗相關。在83例加速期CML患者中有55%出現(xiàn)主要的血液學反應，有39%出現(xiàn)主要細胞遺傳學反應。62例急變期CML患者中，有31%出現(xiàn)主要血液學反應，23%出現(xiàn)主要細胞遺傳學反應。在32例費城染色體陽性ALL患者中，有41%出現(xiàn)主要血液學反應，有47%出現(xiàn)主要細胞遺傳學反應。

    研究發(fā)現(xiàn)，常見不良反應事件為血小板減少、皮疹、皮膚干燥、腹痛。研究者在9%的患者中發(fā)現(xiàn)嚴重性動脈血栓事件，其中大約有3%被認為是治療所引起。共有12%的患者因不良反應事件而終止治療。

    研究結論：Ponatinib對各個階段和各突變狀態(tài)的白血病都表現(xiàn)出顯著的抵抗活性。

    美國德克薩斯大學白血病研究室的Cortes博士等研究者開展了一項ponatinib用于慢性髓性白血?。–ML）或費城染色體陽性急性淋巴細胞白血?。≒h-positive ALL）治療的2期試驗。

    研究者共納入了449例經多次既往治療的達沙替尼或尼羅替尼抵抗或有不可接受的毒副作用、或者攜帶BCR-ABL T315I突變的慢性髓性白血病或費城染色體陽性ALL患者。給予Ponatinib的初始劑量為每天45 mg.中位隨訪期為15個月。

    結果發(fā)現(xiàn)，267例慢性期慢性髓性白血病患者中有56%出現(xiàn)主要的細胞遺傳學反應（51%的達沙替尼或尼羅替尼抵抗性或出現(xiàn)不可接受的副作用的患者，以及70%的T315I突變型患者），有46%的患者出現(xiàn)完全細胞遺傳學反應（上述兩亞組患者中分別有40%和66%），34%的患者出現(xiàn)主要分子學反應（上述兩亞組患者中分別有27%和56%）。