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    近期發(fā)表于柳葉刀的一篇評論，論述了2014年特發(fā)性纖維化治療的熱點，我們一起來看下吧。

    在2014年，在隨機安慰劑對照研究中，治療特發(fā)性纖維化的兩種藥物首次顯示可延緩肺功下降。在INPULSIS研究中的nintedanib和ASCEND研究中的pirfenidone療效相似。第52周，與安慰劑相比，兩者均可降低特發(fā)性肺纖維化患者FVC的下降。兩種藥物對患者報告的結(jié)果如呼吸困難或生活質(zhì)量評分均無可論證的療效，這不并奇怪，可能由于使用的儀器不靈敏并且需數(shù)以千計的患者—年以示顯著療效。兩種藥物耐受性均較好，但會引起上消化道副反應(yīng)；pirfenidone能引起光敏性，nintedanib能引起腹瀉。

    近期發(fā)表的第三個研究是特發(fā)性肺纖維化的研究，比較N-乙酰半胱氨酸和安慰劑組的改版PANTHER-IPF研究，這是一項三臂試驗，包括所謂的**龍，硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸的三聯(lián)療法。此三聯(lián)療法已提前終止，由于一項臨時分析顯示三聯(lián)療法增加住院率和死亡率，主要歸因于進展性肺疾病。此研究的兩個雙臂繼續(xù)，但所有結(jié)果中N-乙酰半胱氨酸并不優(yōu)于安慰劑。

    三聯(lián)療法證實了糟糕的結(jié)果，可導(dǎo)致實踐的重大改變——含有免疫抑制的類固醇方案不應(yīng)繼續(xù)使用——并且經(jīng)常進行處方干預(yù)的不合理認識對患者造成損害。但是，當研究人員報告三聯(lián)療法有害時，研究社區(qū)并不清楚是哪個部分引起的。目前這個問題可被部分解答，如果不是N-乙酰半胱氨酸與**龍和硫唑嘌呤具有意想不到的協(xié)同毒性，那么N-乙酰半胱氨酸就是一種無毒的安慰劑。INPULSIS和 ASCEND 研究預(yù)示著特發(fā)性肺纖維化治療的新時代，但仍存在一些問題。持續(xù)使用pirfenidone 和 nintedanib超過1年的療效尚不清楚。此外，干預(yù)措施是否會降低特發(fā)性肺纖維化的FVC的減少以及死亡率，仍有待確定。ASCEND報道了之前關(guān)于pirfenidone的兩個CAPACITY薈萃分析的死亡率，但由于限定研究至52周，調(diào)查者忽略了治療組和安慰劑組。

    特發(fā)性肺纖維化的疾病過程是變化的，診斷時預(yù)測患者疾病的表現(xiàn)是相當困難的。Schmidt及其團隊使用間質(zhì)性肺部疾病數(shù)據(jù)探討是否過去肺功能檢測趨勢可預(yù)測未來疾病過程。FVC下降≥10%或肺部CO擴散能力≥15%,可能與隨后1年內(nèi)的死亡率增加相關(guān)。但令人驚訝的是，第1年內(nèi)肺功能下降并不能預(yù)測隨后1年的肺功能改變。第1年內(nèi)存活的患者，不論之前肺功能下降率如何，超過80%的患者在第2年內(nèi)肺功能穩(wěn)定。相反，第1年內(nèi)肺功能穩(wěn)定的患者在第2年內(nèi)肺功能下降急速。由于未提供治療方案信息（如三聯(lián)治療方案）可能會混淆結(jié)果，使此研究受限。

    一個直觀的理由是，疾病自然緩慢和初始無癥狀的患者較疾病進程快速的患者較少的使用pirfenidone 或 nintedanib抗纖維化藥物。若Schmidt和其團隊的發(fā)現(xiàn)得到證實，即拖延治療至系列肺功能測試顯示肺功能下降時會導(dǎo)致錯失治療時機。早期開始治療可能會得到巨大獲益。

    這對患者意味著什么？特發(fā)性肺纖維化患者將有兩種藥物作為選擇以改變疾病進展?？估w維化藥物不能治愈或逆轉(zhuǎn)肺纖維化，但我們希望延緩疾病進展會改善患者生存?；颊叻眠@些藥物時，由于FVC下降斜率的變化是潛移默化的，因此無改善的感覺。當然，由于副作用，患者可能感覺更差。

    Nintedanib可阻斷高膠原合成成纖維細胞內(nèi)的與生長因子相關(guān)的酪氨酸激酶活性。Pirfenidone的作用機制尚不清楚，但其可能作用于纖維化途徑的下游。今后研究的挑戰(zhàn)是觀察什么啟動和延續(xù)特發(fā)性肺纖維化的肺疤痕，并開發(fā)藥物以阻斷這些路徑。