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    慢性乙型肝炎（CHB）是一種病毒感染性疾病，但它所造成的病理損傷以及相關(guān)肝硬化、肝癌的發(fā)展都與免疫系統(tǒng)密切相關(guān)，而且病毒的控制與否以及抗病毒治療是否能夠長期有效都與機體免疫應(yīng)答的狀況密切相關(guān)。根據(jù)現(xiàn)有研究結(jié)果，我們提出了“廣義—狹義抗病毒理論”和“爬坡假說”，即只有通過免疫調(diào)節(jié)恢復(fù)機體主動的免疫應(yīng)答，才有可能最終清除病毒，達到最終痊愈。
 

    免疫系統(tǒng)是控制HBV感染并最終清除HBV的重要因素

    HBV、肝細胞和免疫系統(tǒng)是導(dǎo)致CHB的“三駕馬車”，三者之間相互作用、相互影響，決定著HBV感染的轉(zhuǎn)歸，其中免疫應(yīng)答是其中的決定性因素。通常CHB的自然病程分為免疫耐受期、免疫清除期、非活動或低（非）**期和再活動期四個階段。

    免疫耐受期，機體的免疫系統(tǒng)和病毒和平共處，幾乎不攻擊病毒，病情相對穩(wěn)定，疾病進展緩慢。當(dāng)機體對病毒的免疫耐受狀態(tài)被打破，免疫系統(tǒng)即開始攻擊病毒，同時感染的肝細胞受累，肝臟不斷地被修復(fù)、損傷。HBV持續(xù)**與機體免疫應(yīng)答相互影響，導(dǎo)致CHB的發(fā)生、發(fā)展。當(dāng)病毒**能力顯著高于機體的免疫清除能力時，臨床上表現(xiàn)為病毒載量的持續(xù)上升；當(dāng)病毒**能力與機體清除病毒的能力大致相同時，機體的病毒載量處于穩(wěn)定的、相對不變的水平；當(dāng)機體對病毒的免疫清除能力顯著高于病毒**能力時，臨床上表現(xiàn)為病毒載量持續(xù)下降。顯然，在上述前兩種情況下，病毒**持續(xù)地誘導(dǎo)著機體的免疫應(yīng)答，從而導(dǎo)致肝臟發(fā)生不同程度的炎癥和肝細胞壞死，甚至發(fā)生肝纖維化等病理改變；而在非活動或低（非）**期，機體的免疫應(yīng)答有效控制病毒**后，肝臟的炎癥和壞死才得到緩解。因此，只有使機體產(chǎn)生了有效的抗病毒免疫應(yīng)答，才能真正達到臨床上完全控制病毒**甚至清除病毒的目的。

    免疫應(yīng)答缺陷導(dǎo)致病毒感染遷延不愈

    免疫應(yīng)答對病毒的清除有著重要作用，而CHB患者體內(nèi)的免疫應(yīng)答卻存在著缺陷，使得機體不能清除病毒，導(dǎo)致病毒反復(fù)，病情遷延。特異性T細胞免疫應(yīng)答是清除病毒的最重要因素，但在CHB患者中，特異性T細胞功能頻率降低，功能衰竭，從而無法清除病毒。同樣，在CHB患者體內(nèi)，抗原提呈功能最為強大的樹突狀細胞（DC）的數(shù)量和功能均存在缺陷，輔助性T細胞反應(yīng)的能力降低，因而不能協(xié)助細胞毒性T淋巴細胞（CTL）有效地清除體內(nèi)HBV。

    不但正向的免疫應(yīng)答在CHB患者體內(nèi)發(fā)生了功能缺陷，而且負向的免疫調(diào)節(jié)因素反而增強，二者共同抑制了有效的免疫應(yīng)答，可表現(xiàn)為調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）的數(shù)量增加，抑制性的共**分子PD-1及其配體PD-L1表達也明顯升高。持續(xù)增強的負性調(diào)節(jié)信號嚴重損傷了病毒特異性CTL抗病毒功能，致使病毒在體內(nèi)持續(xù)**。

    抗病毒治療過程中的免疫學(xué)改變

    目前乙型肝炎的抗病毒治療主要有核苷（酸）類似物（如拉米夫定、阿德福韋酯等）和IFN-α。核苷（酸）類似物的靶點是HBVDNA聚合酶，雖然能夠較強地抑制HBVDNA的**，但不直接作用于蛋白質(zhì)翻譯過程，僅僅通過減少合成病毒抗原的模板——mRNA來降低抗原表達。IFN-α雖然有直接抗病毒作用和部分免疫調(diào)節(jié)作用，但也不能對病毒生活周期的每個環(huán)節(jié)發(fā)揮抑制作用，其中免疫調(diào)節(jié)所獲得的持久免疫控制是IFN-α療效維持的關(guān)鍵因素。因此，有效的抗病毒治療始終離不開機體免疫系統(tǒng)自身功能的恢復(fù)。

    CHB治療目的是最大限度地長期抑制病毒，延緩或阻止疾病進展。理想的抗病毒治療經(jīng)歷三個階段的重要變化：①病毒載量降低到檢測水平之下，血清ALT恢復(fù)到正常水平；②發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；③發(fā)生HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。在每個階段機體抗HBV免疫反應(yīng)是不同的。

    抗病毒治療獲得HBVDNA抑制相關(guān)的免疫學(xué)改變

    早在1996年，Marinos等發(fā)現(xiàn)拉米夫定抗病毒治療后，雖然病毒載量被完全抑制，但只有一部分拉米夫定治療的患者呈現(xiàn)顯著的CD4+T淋巴細胞反應(yīng)，這一結(jié)果提示抗病毒治療后患者的抗病毒免疫反應(yīng)不同。Boni等發(fā)現(xiàn)在拉米夫定治療早期CD4+T淋巴細胞反應(yīng)性增高，但6個月后又恢復(fù)到治療前水平，HBV特異性CTL反應(yīng)也不能長期維持，因而患者很難維持長期、持續(xù)的病毒學(xué)反應(yīng)。同樣，阿德福韋酯雖然可以更好地抑制HBV**，提高CHB患者的髓樣DC（mDC）數(shù)量和功能，但也不能使CD4+T淋巴細胞功能完全恢復(fù)。Evans發(fā)現(xiàn)替比夫定或拉米夫定抗病毒治療后，患者體內(nèi)病毒特異性CD8+T細胞上PD-1分子表達顯著下降，而且下降的程度和患者HBVDNA水平顯著正相關(guān)。我們實驗室的研究也發(fā)現(xiàn)，恩替卡韋抗病毒治療后，患者體內(nèi)Treg/Th17比值下降的程度和患者HBVDNA水平顯著正相關(guān)。由此可見，在抗病毒治療的第一階段，HBcAg特異性CTL反應(yīng)、PD-1分子、Treg/Th17比值等可以預(yù)測HBVDNA的降低，但我們也能看到，在這個階段機體抗HBV免疫反應(yīng)的恢復(fù)是暫時的，并不持久。

    抗病毒治療獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換相關(guān)的免疫學(xué)改變

    臨床上，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換被認為是CHB重要的預(yù)后判斷指標。Stoop等研究發(fā)現(xiàn)，HBeAg陽性患者外周血內(nèi)的Treg水平高于HBeAg陰性患者，而且PEG-IFN-α2b治療有效的患者比無效的患者外周血內(nèi)有更高水平的Treg。事實上，其他重要的免疫細胞如漿細胞樣DC（pDC）數(shù)量變化與患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換密切相關(guān)。不僅是免疫細胞，細胞因子的變化也可與患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換相關(guān)。Rossol等研究發(fā)現(xiàn)，IL-12的變化與HBeAg陽性患者抗病毒治療后的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換有關(guān)。值得一提的是，侯金林教授課題組最近的研究發(fā)現(xiàn)，抗病毒治療后的第12周，患者血漿內(nèi)IL-21水平可以預(yù)測患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。實際上，一些關(guān)鍵的免疫調(diào)節(jié)分子也與HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換有關(guān)，Evans進一步的研究發(fā)現(xiàn)，PD-1分子在HBeAg陽性患者病毒特異性CD8+T細胞上的表達較HBeAg陰性患者顯著下降。由此可見，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換階段，病毒特異性T淋巴細胞反應(yīng)、關(guān)鍵免疫細胞（mDC、pDC等）增多、細胞因子升高（IL-12、IL-10、IL-21等），以及關(guān)鍵免疫調(diào)節(jié)分子（如PD-1分子）得到了恢復(fù)。

    抗病毒治療獲得HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換相關(guān)的免疫學(xué)改變

    HBsAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換，即HBsAg消失并出現(xiàn)抗-HBs，是抗病毒治療的終極目標，也是最難達到的第三步。特別值得強調(diào)的是，到目前為止，鮮有關(guān)于第三階段免疫學(xué)指標的報道。究竟是什么機制限制著HBsAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換呢？目前的研究還未闡明。Sarrecchia等最早報道了1例HBsAg陰性、抗-HBe和抗-HBs均陽性的慢性淋巴細胞白血病病例，該患者應(yīng)用針對B細胞的抗腫瘤藥物利妥昔單抗后，導(dǎo)致HBV感染的復(fù)發(fā)，并最終進展為肝衰竭而死亡。隨后，其他實驗室也相繼報道了這一現(xiàn)象。上述研究結(jié)果提示，B細胞可能在HBsAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換中扮演著重要的角色。我們通過對CHB患者和發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者進行對比分析，發(fā)現(xiàn)IFN-α治療后發(fā)生HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者血漿中的IgG和IgM的水平明顯低于CHB患者；同時還發(fā)現(xiàn)，針對HBsAg的特異性B細胞功能的恢復(fù)與HBsAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換密切相關(guān)。

    通過“廣義”抗病毒治療，恢復(fù)機體免疫應(yīng)答

    “廣義”和“狹義”的抗病毒治療理論

    綜上所述，我們提出了“廣義”和“狹義”的抗病毒治療理論。目前的抗病毒治療僅僅抑制病毒的**，而無法肅清病毒抗原和HBVcccDNA，是一個“狹義”的抗病毒治療；基于對HBV**周期和CHB發(fā)病機制的看法，要想最終到達肅清cccDNA，唯有通過恢復(fù)機體自身的自然免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)對，特異性地清除HBV感染細胞，使殘留于肝細胞內(nèi)的HBVcccDNA降解，達到徹底根治HBV感染的目的，這被稱為“廣義”的抗病毒治療。

    其實，人們很早就已經(jīng)在無意識下開始應(yīng)用“廣義”抗病毒理論，通過各種方法恢復(fù)患者自身免疫系統(tǒng)，達到治療CHB的目的。IIan等最早報道了將抗-HBe和抗-HBs抗體雙陽性供者的骨髓輸注到CHB患者的體內(nèi)，結(jié)果達到了完全清除HBV的效果。我們應(yīng)用自體細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞（CIK）移植的方法治療CHB也取得了較好的治療效果，與對照組相比，治療組患者有很高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，通過進一步研究發(fā)現(xiàn)，CIK的治療效果與其部分恢復(fù)機體mDC的功能密切相關(guān)。

    “爬坡假說”

    根據(jù)目前的研究結(jié)果和臨床觀察到的現(xiàn)象，CHB抗病毒治療須跨越三座“大山”才有可能使患者恢復(fù)健康。這三座“大山”是：①病毒持續(xù)存在，病毒持續(xù)**，存在大量病毒抗原和cccDNA；②肝臟病理學(xué)異常，肝臟炎癥、壞死、纖維化等。③機體抗HBV免疫應(yīng)答低下，機體固有和特異性免疫損傷及肝臟免疫耐受增強。基于上述原理，我們又提出了CHB治療的“爬坡假說”，即應(yīng)首先進行最基本的抗病毒治療，有效抑制HBVDNA**和抗原合成，為機體免疫功能的恢復(fù)“減壓”；同時進行保護肝臟的治療，阻斷肝臟炎癥反應(yīng)和纖維化進程。僅抑制病毒**似乎仍無法恢復(fù)受損的免疫系統(tǒng)，須借助外力進一步提高機體抗病毒免疫功能，即在抗病毒和保肝治療基礎(chǔ)上聯(lián)合有效的免疫調(diào)節(jié)治療，幫助患者發(fā)生HBeAg和HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，充分恢復(fù)患者抗病毒免疫應(yīng)答，最終達到持久清除病毒、恢復(fù)機體保護性免疫的目的。

    最終，在“廣義和狹義抗病毒理論”和“爬坡假說”的指導(dǎo)下，如何運用現(xiàn)有的抗病毒藥物聯(lián)合應(yīng)用免疫治療手段，降低機體內(nèi)的病毒載量，誘導(dǎo)恢復(fù)機體自身的免疫系統(tǒng)，最終達到將HBV徹底從機體中清除的目的，還有很長的一段路要走。

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