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    壽命是可以預(yù)測(cè)的嗎？

    日前，北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所程和平課題組與北京生命科學(xué)研究所董夢(mèng)秋課題組在《自然》（Nature）報(bào)告稱，3日齡秀麗線蟲中線粒體“超氧炫”頻率可以預(yù)測(cè)其壽命長(zhǎng)短。
 

    3日齡秀麗線蟲中線粒體“超氧炫”

    線粒體是動(dòng)植物細(xì)胞中廣泛存在的一種細(xì)胞器，掌管能量代謝、應(yīng)激與細(xì)胞凋亡，同時(shí)也是細(xì)胞活性氧自由基生成的主要場(chǎng)所。早在1972年，Harman就猜想線粒體是驅(qū)動(dòng)衰老生物鐘的核心部件，提出了“線粒體衰老學(xué)說(shuō)”，即細(xì)胞線粒體自由基損傷的累積導(dǎo)致機(jī)體的衰老。然而，這個(gè)學(xué)說(shuō)卻一直苦于沒(méi)有合適手段來(lái)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。
 

    線粒體超氧炫“數(shù)字鐘”與衰老生物鐘的關(guān)系模型

    2008年，程和平課題組采用新穎的線粒體定位的超氧探針cp-YFP，觀察到單個(gè)線粒體內(nèi)超氧陰離子自發(fā)性爆發(fā)現(xiàn)象，稱之為線粒體“超氧炫”。細(xì)胞內(nèi)超氧炫在時(shí)間和空間上隨機(jī)發(fā)生，與線粒體呼吸、ATP合成、鈣信號(hào)、基礎(chǔ)活性氧水平等緊密相關(guān)?？梢哉f(shuō)，超氧炫是反應(yīng)線粒體功能狀態(tài)的“數(shù)字鐘”。

    超氧炫數(shù)字鐘與衰老生物鐘是否偶聯(lián)在一起呢？為了研究這個(gè)問(wèn)題，作者選取了線蟲作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象。線蟲平均壽命僅為21天，是衰老研究的常用模型；且其個(gè)體小、通體透明，適于從生到老全程***觀測(cè)。作者構(gòu)建了表達(dá)超氧探針的轉(zhuǎn)基因線蟲，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，線蟲咽部肌肉的線粒體超氧炫在成蟲第3天和第9天出現(xiàn)兩個(gè)明顯峰值，前者對(duì)應(yīng)于線蟲生命周期中繁殖力最活躍、生理機(jī)能最旺盛時(shí)期，而后者則對(duì)應(yīng)于線蟲衰老死亡的起始點(diǎn)。

    不同的基因背景可影響線蟲的平均壽命長(zhǎng)短，如daf-2（胰島素受體）突變線蟲平均壽命為39天，而hsf-1（熱休克蛋白轉(zhuǎn)錄因子）突變線蟲僅為15天。通過(guò)在29個(gè)不同遺傳背景中進(jìn)行系統(tǒng)研究，作者揭示了3日齡超氧炫頻率與平均壽命呈負(fù)相關(guān)，非線性回歸分析得出59%壽命變化可以用超氧炫來(lái)預(yù)測(cè)。除了遺傳背景差異，壽命也受到環(huán)境因素的影響。在26種不同環(huán)境條件下（如限食，熱休克，高糖飼喂等），超氧炫的頻率可以預(yù)測(cè)70%的壽命變化。即使對(duì)于同一遺傳背景、同一環(huán)境條件中的群體，它們的個(gè)體壽命受隨機(jī)因素影響而變化，3日齡超氧炫頻率依然保持與個(gè)體壽命負(fù)相關(guān)的規(guī)律。而9日齡超氧炫頻率與個(gè)體壽命則沒(méi)有相關(guān)性。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)還解釋了在daf-2突變蟲株中，通過(guò)線粒體超氧炫指征的線粒體功能狀態(tài)反應(yīng)其壽命長(zhǎng)短的機(jī)制。

    超氧炫作為線粒體機(jī)能狀態(tài)參量可以預(yù)測(cè)壽命長(zhǎng)短變化，尤其是生命早期、機(jī)體功能最旺盛時(shí)的線粒體機(jī)能狀態(tài)與壽命呈負(fù)相關(guān)，這是一個(gè)出人意料的發(fā)現(xiàn)。從生命早期超氧炫數(shù)字鐘的節(jié)拍就能推測(cè)其衰老生物鐘快慢的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，支持了廣義的線粒體衰老學(xué)說(shuō)，即線粒體是遺傳、環(huán)境和隨機(jī)因素調(diào)控衰老的一個(gè)共同節(jié)點(diǎn)。與此同時(shí)，該發(fā)現(xiàn)還為程序化衰老學(xué)說(shuō)（programmedtheoriesofaging）提供了迄今為止最有說(shuō)服力的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

    用超氧炫數(shù)字鐘來(lái)一窺衰老的奧秘有望開(kāi)啟新的研究方向。目前，線蟲上得到的結(jié)論是否可以推廣到高等動(dòng)物，以及如何闡釋相關(guān)性規(guī)律背后的生物學(xué)機(jī)制等，尚有待進(jìn)一步研究。