惡性血液病患者侵襲性真菌病診治進(jìn)展
2019-05-13 09:39
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來(lái)源：愛(ài)愛(ài)醫(yī)
作者：孫士禮
責(zé)任編輯：
[導(dǎo)讀] 隨著現(xiàn)代惡性血液病治療手段的發(fā)展，IFD的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅患者生命。目前，新的診療指南與其它臨床指南意義，對(duì)于指導(dǎo)臨床工作具有深遠(yuǎn)現(xiàn)實(shí)意義。
侵襲性真菌病(invasivefungaldisease，IFD)系指真菌侵入人體，在組織、器官或血液中生長(zhǎng)、繁殖，并導(dǎo)致炎癥反應(yīng)及組織損傷的感染性疾病[1]。隨著現(xiàn)代惡性血液病治療手段的發(fā)展，IFD的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，IFD病情重，病死率高，目前已成為惡性血液病患者病情加重乃至死亡的主要原因之一。研究惡性血液病患者合并IFD的特點(diǎn)，做到早期診斷、早期治療及合理選擇抗真菌藥物是臨床醫(yī)生面臨的重要問(wèn)題。茲復(fù)習(xí)近年來(lái)的文獻(xiàn)，對(duì)惡性血液病患者侵襲性真菌感染診治進(jìn)展作一綜述。
由于IFD發(fā)生于惡性血液病的病程之中，起病隱襲，臨床癥狀不典型且與其原發(fā)病重疊，臨床難于發(fā)現(xiàn)，臨床工作中時(shí)刻提高認(rèn)識(shí)，借鑒間接經(jīng)驗(yàn)不失為發(fā)現(xiàn)IBD的捷徑。致力從流行病學(xué)資料、臨床研究文獻(xiàn)中尋找IFD蛛絲馬跡：國(guó)內(nèi)外流行病學(xué)研究顯示，血液病患者IFD的總體發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，其發(fā)生率在不同疾病人群中存在一定差異。最常見(jiàn)的病原菌是以念珠菌為主的酵母樣真菌和以曲菌為主的絲狀真菌，分別占到70%-90%和10%-20%。根據(jù)臨床研究，IFD的臨床表現(xiàn)及特點(diǎn)缺少特異性，除發(fā)熱外，伴有累及器官癥狀。老齡化、累計(jì)使用3種以上廣譜抗菌藥物及糖皮質(zhì)激素都是影響療效的危險(xiǎn)因素[2]，感染部位以肺部為主?；颊哂幸韵绿攸c(diǎn)[3]：
（1）多為粒細(xì)胞缺乏、免疫功能抑制或低下者，不易形成明確的感染灶。在粒細(xì)胞缺乏8~14d發(fā)病率最高，可能與此時(shí)患者已發(fā)生細(xì)菌感染但粒細(xì)胞缺乏未恢復(fù)故感染難以控制，易于繼發(fā)或疑似IFD有關(guān)。
（2）40~60歲是發(fā)生率最高的年齡段，與該年齡段多接受強(qiáng)化化療甚至造血干細(xì)胞移植等治療有關(guān)。熊丹[4]等研究，惡性血液病患者初次化療后并發(fā)侵襲性真菌感染發(fā)生率較高，危險(xiǎn)因素為老年（≥60歲）、粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間（≥7d）、廣譜抗生素使用時(shí)間（≥7d）、原發(fā)病轉(zhuǎn)歸不良（P＜0.01或0.05）。
（3）患者聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物的力度相對(duì)診斷IFD者更強(qiáng)，特別是針對(duì)不能診斷IFD但治療有效病例，血液病患者合并發(fā)熱，使用多種廣譜抗菌藥物無(wú)效或者起初有效但3-7d再次發(fā)熱時(shí)[5]，提示我們嚴(yán)重細(xì)菌感染時(shí)應(yīng)考慮到IFD的可能性。
（4）肺部CT為IFD診斷的重要檢測(cè)手段。高分辨CT掃描的表現(xiàn)形式多樣，表現(xiàn)為結(jié)節(jié)影、斑片狀或條索狀滲出液、毛玻璃影、空洞等[4]。在臨床工作中，當(dāng)出現(xiàn)結(jié)節(jié)影、楔形實(shí)變、暈征、空洞、空氣新月征等特異性改變時(shí)對(duì)早期診斷意義較大。
（5）柴國(guó)偉[6]等研究顯示，廣譜抗生素使用7d、持續(xù)粒細(xì)胞缺乏5d以上、治療期間使用糖皮質(zhì)激素、住院時(shí)間超過(guò)20d是導(dǎo)致惡性血液病患者發(fā)生IBD的易感因素。
二、細(xì)化惡性血液病患者IFD的分層診斷
IFD診斷標(biāo)準(zhǔn)由危險(xiǎn)因素（宿主因素）、臨床特征、微生物學(xué)指標(biāo)和組織病理學(xué)等內(nèi)容組成。上述標(biāo)準(zhǔn)構(gòu)成了IFD的完整診斷內(nèi)容。但是，臨床上由于該病表現(xiàn)非特異，早期診斷十分困難，達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)診斷，易于延誤診治，實(shí)際臨床工作中進(jìn)一步細(xì)化，給予了診斷分層和分級(jí)處理。最新診斷標(biāo)準(zhǔn)在診斷體系中保留了確診、臨床診斷及擬診，并沿用未確定的診斷分層。供參考，具體如下[1]：
1.確診
真菌血?。壕邆浣M織病理學(xué)指標(biāo)：血液真菌培養(yǎng)檢出霉菌（如馬爾尼菲青霉、鐮刀霉，不包括其他曲霉菌或青霉屬）、血培養(yǎng)酵母（念珠菌屬和隱球菌屬）或酵母樣菌陽(yáng)性，同時(shí)臨床癥狀及體征符合相關(guān)致病菌感染。
2.臨床診斷IFD
具有至少1項(xiàng)宿主因素、1項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)及1項(xiàng)微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)
3.擬診IFD
具有至少1項(xiàng)宿主因素、1項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)，而缺乏微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。
4.未確定IFD
具有至少1項(xiàng)宿主因素，臨床證據(jù)及微生物結(jié)果不符合確診、臨床診斷及擬診IFD標(biāo)準(zhǔn)。未確定IFD的分層診斷以及對(duì)應(yīng)的經(jīng)驗(yàn)治療和診斷驅(qū)動(dòng)治療在臨床上有重要作用，能夠提高IFD療效，降低IFD的死亡率。
未達(dá)侵襲性真菌病概念的提出，有利于提高對(duì)于IFD早期診斷的意識(shí)，及早治療，降低死亡率。雖一定程度上可能造成診斷治療擴(kuò)大化，但利大于弊[1，2]。
值得一提的是在微生物學(xué)指標(biāo)中，血漿1，3-β-D葡聚糖檢測(cè)（G試驗(yàn)）和曲霉半乳甘露聚糖檢測(cè)（GM試驗(yàn)）在惡性血液病IFD中的診斷價(jià)值。其陽(yáng)性具有臨床診斷意義。
三、規(guī)范惡性血液病患者IFD的分級(jí)治療
IFD分層診斷，為下一步分級(jí)治療打下了基礎(chǔ)。其治療策略如下：對(duì)于高?；颊呋蛭创_定IFD給予預(yù)防止療；擬診IFD給予經(jīng)驗(yàn)治療；臨床診斷IFD患者給予診斷驅(qū)動(dòng)治療（搶先治療）；確診IFD給予目標(biāo)性治療。詳見(jiàn)文獻(xiàn)[1]，內(nèi)容詳實(shí)，操作性強(qiáng)，此處不再贅述。
四、對(duì)完善惡性血液病患者IFD診治研究思考
最新版本治療指南在指導(dǎo)臨床工作中的作用是毋容置疑的，但是并不完善，由于臨床IFD的隱匿性和不確定性，該指南突出了全面防控思路，不能避免存在診治擴(kuò)大化的傾向。隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不斷出現(xiàn)，臨床研究必然沿著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方向發(fā)展，未確定IFD診斷可能會(huì)越來(lái)越少，直至消失，完善惡性血液病患者IFD的防止舉措仍然任重而道遠(yuǎn)。
五、小結(jié)
IFD是惡性血液病患者的常見(jiàn)感染并發(fā)癥。隨著現(xiàn)代惡性血液病治療手段的發(fā)展，IFD的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅患者生命。目前，新的診療指南與其它臨床指南意義，對(duì)于指導(dǎo)臨床工作具有深遠(yuǎn)現(xiàn)實(shí)意義。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，完善惡性血液病患者IFD的防止策略仍然任重而道遠(yuǎn)。
參考文獻(xiàn)
[1]中國(guó)侵襲性真菌感染工作組.血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（第五次修訂版）.中華內(nèi)科雜志.2017，56（6）：453-458
[2]趙蔚，孫芳.327例惡性血液病合并侵襲性真菌病患者的臨床分析.中國(guó)真菌病學(xué)雜志，2017，12（6）：346-351
[3]林雪梅，鄧琦，趙明峰，等.血液病患者未達(dá)侵襲性真菌病診斷的臨床研究.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2015，25（16）：3743-3745
[4]熊丹，李末娟，何紅華，等.惡性血液病患者初次化療后并發(fā)侵襲性真菌感染的危險(xiǎn)因素及防止對(duì)策.廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2016，第3期272-275
[5]熊丹，李末娟，吳東紅，等.59例惡性血液病患者合并侵襲性真菌病的臨床分析.中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2016，6（5）：18-22
[6]柴國(guó)偉，李旭東，陳曉陽(yáng).惡性血液病患者合并侵襲性真菌感染92例臨床特點(diǎn)及療效分析.中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志，2014，37（13）：51-53
由于IFD發(fā)生于惡性血液病的病程之中，起病隱襲，臨床癥狀不典型且與其原發(fā)病重疊，臨床難于發(fā)現(xiàn)，臨床工作中時(shí)刻提高認(rèn)識(shí)，借鑒間接經(jīng)驗(yàn)不失為發(fā)現(xiàn)IBD的捷徑。致力從流行病學(xué)資料、臨床研究文獻(xiàn)中尋找IFD蛛絲馬跡：國(guó)內(nèi)外流行病學(xué)研究顯示，血液病患者IFD的總體發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，其發(fā)生率在不同疾病人群中存在一定差異。最常見(jiàn)的病原菌是以念珠菌為主的酵母樣真菌和以曲菌為主的絲狀真菌，分別占到70%-90%和10%-20%。根據(jù)臨床研究，IFD的臨床表現(xiàn)及特點(diǎn)缺少特異性，除發(fā)熱外，伴有累及器官癥狀。老齡化、累計(jì)使用3種以上廣譜抗菌藥物及糖皮質(zhì)激素都是影響療效的危險(xiǎn)因素[2]，感染部位以肺部為主?；颊哂幸韵绿攸c(diǎn)[3]：
（1）多為粒細(xì)胞缺乏、免疫功能抑制或低下者，不易形成明確的感染灶。在粒細(xì)胞缺乏8~14d發(fā)病率最高，可能與此時(shí)患者已發(fā)生細(xì)菌感染但粒細(xì)胞缺乏未恢復(fù)故感染難以控制，易于繼發(fā)或疑似IFD有關(guān)。
（2）40~60歲是發(fā)生率最高的年齡段，與該年齡段多接受強(qiáng)化化療甚至造血干細(xì)胞移植等治療有關(guān)。熊丹[4]等研究，惡性血液病患者初次化療后并發(fā)侵襲性真菌感染發(fā)生率較高，危險(xiǎn)因素為老年（≥60歲）、粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間（≥7d）、廣譜抗生素使用時(shí)間（≥7d）、原發(fā)病轉(zhuǎn)歸不良（P＜0.01或0.05）。
（3）患者聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物的力度相對(duì)診斷IFD者更強(qiáng)，特別是針對(duì)不能診斷IFD但治療有效病例，血液病患者合并發(fā)熱，使用多種廣譜抗菌藥物無(wú)效或者起初有效但3-7d再次發(fā)熱時(shí)[5]，提示我們嚴(yán)重細(xì)菌感染時(shí)應(yīng)考慮到IFD的可能性。
（4）肺部CT為IFD診斷的重要檢測(cè)手段。高分辨CT掃描的表現(xiàn)形式多樣，表現(xiàn)為結(jié)節(jié)影、斑片狀或條索狀滲出液、毛玻璃影、空洞等[4]。在臨床工作中，當(dāng)出現(xiàn)結(jié)節(jié)影、楔形實(shí)變、暈征、空洞、空氣新月征等特異性改變時(shí)對(duì)早期診斷意義較大。
（5）柴國(guó)偉[6]等研究顯示，廣譜抗生素使用7d、持續(xù)粒細(xì)胞缺乏5d以上、治療期間使用糖皮質(zhì)激素、住院時(shí)間超過(guò)20d是導(dǎo)致惡性血液病患者發(fā)生IBD的易感因素。
二、細(xì)化惡性血液病患者IFD的分層診斷
IFD診斷標(biāo)準(zhǔn)由危險(xiǎn)因素（宿主因素）、臨床特征、微生物學(xué)指標(biāo)和組織病理學(xué)等內(nèi)容組成。上述標(biāo)準(zhǔn)構(gòu)成了IFD的完整診斷內(nèi)容。但是，臨床上由于該病表現(xiàn)非特異，早期診斷十分困難，達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)診斷，易于延誤診治，實(shí)際臨床工作中進(jìn)一步細(xì)化，給予了診斷分層和分級(jí)處理。最新診斷標(biāo)準(zhǔn)在診斷體系中保留了確診、臨床診斷及擬診，并沿用未確定的診斷分層。供參考，具體如下[1]：
1.確診
真菌血?。壕邆浣M織病理學(xué)指標(biāo)：血液真菌培養(yǎng)檢出霉菌（如馬爾尼菲青霉、鐮刀霉，不包括其他曲霉菌或青霉屬）、血培養(yǎng)酵母（念珠菌屬和隱球菌屬）或酵母樣菌陽(yáng)性，同時(shí)臨床癥狀及體征符合相關(guān)致病菌感染。
2.臨床診斷IFD
具有至少1項(xiàng)宿主因素、1項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)及1項(xiàng)微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)
3.擬診IFD
具有至少1項(xiàng)宿主因素、1項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)，而缺乏微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。
4.未確定IFD
具有至少1項(xiàng)宿主因素，臨床證據(jù)及微生物結(jié)果不符合確診、臨床診斷及擬診IFD標(biāo)準(zhǔn)。未確定IFD的分層診斷以及對(duì)應(yīng)的經(jīng)驗(yàn)治療和診斷驅(qū)動(dòng)治療在臨床上有重要作用，能夠提高IFD療效，降低IFD的死亡率。
未達(dá)侵襲性真菌病概念的提出，有利于提高對(duì)于IFD早期診斷的意識(shí)，及早治療，降低死亡率。雖一定程度上可能造成診斷治療擴(kuò)大化，但利大于弊[1，2]。
值得一提的是在微生物學(xué)指標(biāo)中，血漿1，3-β-D葡聚糖檢測(cè)（G試驗(yàn)）和曲霉半乳甘露聚糖檢測(cè)（GM試驗(yàn)）在惡性血液病IFD中的診斷價(jià)值。其陽(yáng)性具有臨床診斷意義。
三、規(guī)范惡性血液病患者IFD的分級(jí)治療
IFD分層診斷，為下一步分級(jí)治療打下了基礎(chǔ)。其治療策略如下：對(duì)于高?；颊呋蛭创_定IFD給予預(yù)防止療；擬診IFD給予經(jīng)驗(yàn)治療；臨床診斷IFD患者給予診斷驅(qū)動(dòng)治療（搶先治療）；確診IFD給予目標(biāo)性治療。詳見(jiàn)文獻(xiàn)[1]，內(nèi)容詳實(shí)，操作性強(qiáng)，此處不再贅述。
四、對(duì)完善惡性血液病患者IFD診治研究思考
最新版本治療指南在指導(dǎo)臨床工作中的作用是毋容置疑的，但是并不完善，由于臨床IFD的隱匿性和不確定性，該指南突出了全面防控思路，不能避免存在診治擴(kuò)大化的傾向。隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的不斷出現(xiàn)，臨床研究必然沿著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方向發(fā)展，未確定IFD診斷可能會(huì)越來(lái)越少，直至消失，完善惡性血液病患者IFD的防止舉措仍然任重而道遠(yuǎn)。
五、小結(jié)
IFD是惡性血液病患者的常見(jiàn)感染并發(fā)癥。隨著現(xiàn)代惡性血液病治療手段的發(fā)展，IFD的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅患者生命。目前，新的診療指南與其它臨床指南意義，對(duì)于指導(dǎo)臨床工作具有深遠(yuǎn)現(xiàn)實(shí)意義。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，完善惡性血液病患者IFD的防止策略仍然任重而道遠(yuǎn)。
參考文獻(xiàn)
[1]中國(guó)侵襲性真菌感染工作組.血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（第五次修訂版）.中華內(nèi)科雜志.2017，56（6）：453-458
[2]趙蔚，孫芳.327例惡性血液病合并侵襲性真菌病患者的臨床分析.中國(guó)真菌病學(xué)雜志，2017，12（6）：346-351
[3]林雪梅，鄧琦，趙明峰，等.血液病患者未達(dá)侵襲性真菌病診斷的臨床研究.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2015，25（16）：3743-3745
[4]熊丹，李末娟，何紅華，等.惡性血液病患者初次化療后并發(fā)侵襲性真菌感染的危險(xiǎn)因素及防止對(duì)策.廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2016，第3期272-275
[5]熊丹，李末娟，吳東紅，等.59例惡性血液病患者合并侵襲性真菌病的臨床分析.中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2016，6（5）：18-22
[6]柴國(guó)偉，李旭東，陳曉陽(yáng).惡性血液病患者合并侵襲性真菌感染92例臨床特點(diǎn)及療效分析.中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志，2014，37（13）：51-53
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