快訊丨TAF治療4年的肝細(xì)胞癌發(fā)生率低于TDF
2019-06-13 20:52
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來(lái)源：國(guó)際肝病網(wǎng)
作者：點(diǎn)*管
責(zé)任編輯：IIYI編輯部
[導(dǎo)讀] 5月17日，在第十屆全國(guó)疑難及重癥肝病大會(huì)上，我國(guó)香港大學(xué)司徒偉基教授交流了一項(xiàng)大會(huì)發(fā)言《在2項(xiàng)大型3期研究中，使用富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）或富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）治療長(zhǎng)達(dá)4年的慢性乙型肝炎患者中肝細(xì)胞癌的發(fā)生率和臨床特征》[1]，研究顯示兩種藥物治療后患者的肝細(xì)胞癌發(fā)生率不同，富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）組在數(shù)值上更低（但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。詳細(xì)內(nèi)容介紹如下。
5月17日，在第十屆全國(guó)疑難及重癥肝病大會(huì)上，我國(guó)香港大學(xué)司徒偉基教授交流了一項(xiàng)大會(huì)發(fā)言《在2項(xiàng)大型3期研究中，使用富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）或富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）治療長(zhǎng)達(dá)4年的慢性乙型肝炎患者中肝細(xì)胞癌的發(fā)生率和臨床特征》[1]，研究顯示兩種藥物治療后患者的肝細(xì)胞癌發(fā)生率不同，富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）組在數(shù)值上更低（但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。詳細(xì)內(nèi)容介紹如下。
試驗(yàn)設(shè)計(jì)
2項(xiàng)大型全球3期研究共納入了1298例初治或經(jīng)治慢性乙型肝炎患者，將其隨機(jī)分配（2：1），分別給予富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）25mg，每日一次，或富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）300mg，每日一次治療。最初計(jì)劃雙盲階段為期3年（144周），隨后開(kāi)放標(biāo)簽，所有患者給予富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）治療至第8年（第384周）。約40%的患者在第96周時(shí)開(kāi)放標(biāo)簽，接受了富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）治療。
主要研究結(jié)果和發(fā)現(xiàn)
治療4年期間，共有16例患者發(fā)生肝細(xì)胞癌，富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）組7/866例（0.8%），富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）組9/432例（2.1%），P=0.062。其中，雙盲階段有10例患者（0.8%）發(fā)生肝細(xì)胞癌：富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）組4/866例（0.5%），富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）組6/432例（1.4%）（P=0.092），圖1。
總體來(lái)看，發(fā)生肝細(xì)胞癌的患者多為男性、年齡較大、亞洲人、HBeAg陰性和基因C型，絕大部分為經(jīng)治患者（僅1例除外）。大多數(shù)患者有肝硬化和（或）FibroTest評(píng)分提示有進(jìn)展期纖維化或肝硬化。兩個(gè)治療組發(fā)生肝細(xì)胞癌患者的基線特征基本相似，但富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）組患者有肝硬化病史者更多，且發(fā)生肝細(xì)胞癌的中位時(shí)間較短。
雙盲階段發(fā)生肝癌的這10例患者在治療96周時(shí)多數(shù)（60%）都檢測(cè)不到病毒（HBVDNA＜29IU/mL），但僅有1例（10%）患者的轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平正常（按美國(guó)肝病學(xué)會(huì)2016標(biāo)準(zhǔn)，正常值為男性＜30U/L，女性＜19U/L），如圖2。
開(kāi)放標(biāo)簽階段，富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）組和富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）組各有3例患者發(fā)生肝細(xì)胞癌，富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）的3例肝細(xì)胞癌均發(fā)生于開(kāi)放標(biāo)簽[換用富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）]后48周內(nèi)。這些患者在治療48周時(shí)病毒水平都已轉(zhuǎn)陰，但直到治療96周，也僅有1例患者轉(zhuǎn)氨酶水平恢復(fù)正常。
結(jié)論與討論
乙肝抗病毒治療的終極目標(biāo)之一是減少肝癌的發(fā)生，因此不同口服抗病毒藥物治療后，肝癌的發(fā)生率是否存在差異，一直是臨床關(guān)注的話題。在剛剛結(jié)束的EASL年會(huì)上，我國(guó)香港學(xué)者，報(bào)告了一項(xiàng)大樣本研究[8]（樣本量近三萬(wàn)例），數(shù)據(jù)顯示，富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）治療后的肝癌風(fēng)險(xiǎn)低于恩替卡韋治療。
而本研究提示，富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）治療治療4年的肝癌發(fā)生率在數(shù)值上低于富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF），無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
越來(lái)越多的研究提示，不同的口服抗病毒藥物其降低肝癌風(fēng)險(xiǎn)的作用存在差異。這種差異與HBVDNA和HBsAg的水平進(jìn)一步下降有關(guān)，同時(shí)也與ALT復(fù)常，特別是在治療早期的ALT復(fù)常相關(guān)[9~11]。ALT早期復(fù)常與肝硬化、肝癌風(fēng)險(xiǎn)顯著下降可能相關(guān)。本研究雙盲階段，尚有40%發(fā)生肝細(xì)胞癌的患者HBVDNA沒(méi)有達(dá)到29IU/mL，90%的肝癌患者轉(zhuǎn)氨酶異常（AASLD標(biāo)準(zhǔn)男性<30U/L，女性<19U/L），表現(xiàn)出與其他研究一致的趨勢(shì)。與富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）相比，富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）治療可取得更高的ALT復(fù)常率（圖4）。
總之，我國(guó)是肝癌大國(guó)，其中85%以上的肝癌與乙肝感染有關(guān)[12]。預(yù)防和減少乙肝患者發(fā)展為肝癌，是減輕我國(guó)肝癌疾病負(fù)擔(dān)的重要舉措。臨床有必要對(duì)這一問(wèn)題加以重視，開(kāi)展更多的實(shí)踐和研究，從而更好地指導(dǎo)臨床用藥，力求將乙肝患者的肝癌風(fēng)險(xiǎn)降至最低。
參考文獻(xiàn)：
1.Way-KaySeto，MariaButi，YoungSukLim，etal.在2項(xiàng)大型3期研究中，使用丙酚替諾福韋(TAF)或富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)治療長(zhǎng)達(dá)4年的慢性乙型肝炎(CHB)患者中肝細(xì)胞癌(HCC)的發(fā)生率和臨床特征.第十屆全國(guó)疑難及重癥肝病大會(huì).
2.ButiM，GaneEd，SetoWK，etal.TenofoviralafenamideversustenofovirdisoproxilfumarateforthetreatmentofpatientswithHBeAg-negativechronichepatitisBvirusinfection：arandomised，double-blind，phase3，non-inferioritytrial.LancetGastroenterolHepatol.2016；1：196–206.
3.ChanHL，F(xiàn)ung，SetoWK，etal.TenofoviralafenamideversustenofovirdisoproxilfumarateforthetreatmentofHBeAg-positivechronichepatitisBvirusinfection：arandomised，double-blind，phase3，non-inferioritytrial.LancetGastroenterolHepatol.2016；1：185–95
4.AgarwalK，BrunettoM，SetoWK，etal.96？weekstreatmentoftenofoviralafenamidevs.tenofovirdisoproxilfumarateforhepatitisBvirusinfection.JHepatol.2018Apr；68(4)：672-681.
5.ChanHL，LimYS，SetoWK，etal.ThreeYearEfficacyandSafetyofTenofovirAlafenamide(TAF)ComparedtoTenofovirDisoproxilFumarate(TDF)inHbeag-NegativeandHbeag-PositivePatientswithChronicHepatitisB.AASLD2018Poster381.
6.EASL.EASL2017ClinicalPracticeGuidelinesonthemanagementofhepatitisBvirusinfection.JHepatol.2017Aug；67(2)：370-398.
7.TerraultNA，LokAS，McMahonBJ，etal.UpdateonPrevention，Diagnosis，andTreatmentandofChronicHepatitisB：AASLD2018HepatitisBGuidance.Hepatology.2018，https：//doi.org/10.1002/hep.29800
8.YipCF，WongWS，TseYK，etal.TenofovirtreatmenthaslowerriskofhepatocellularcarcinomathanentecavirtreatmentinpatientswithchronichepatitisB.EASL2019.LBO-03.
9.PapatheodoridisGV，etal.ALTLevelsandRiskofHepatocellularCarcinoma(HCC)inCaucasianChronicHepatitisB(CHB)PatientsUnderLong-TermTherapywithEntecavir(ETV)orTenofovirDisoproxilFumarate(TDF).AASLD2018，Oral265.
10.ChoiJ，LimYS，HanSB，etal.ComprehensiveAnalysisfortheImpactofon-TreatmentIntermediateEndpointsonOutcomesofHbeag(+)ChronicHepatitisBAASLD2018，Oral267.
11.YipCF，WongGL，TseYK，？etal.Doesearlyon-treatmentALTnormalizationreducetheriskofHCCinpatientswithchronichepatitisB？–Aterritory-widestudyof21，182subjects.APASL2018.YIA-C-05.
12.WangMJ，WangYT，F(xiàn)engXS，etal.ContributionofhepatitisBvirusandhepatitisCvirustolivercancerinChinanorthareas：ExperienceoftheChineseNationalCancerCenter.IntJInfectDis.2017；65：15-21.
試驗(yàn)設(shè)計(jì)
2項(xiàng)大型全球3期研究共納入了1298例初治或經(jīng)治慢性乙型肝炎患者，將其隨機(jī)分配（2：1），分別給予富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）25mg，每日一次，或富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）300mg，每日一次治療。最初計(jì)劃雙盲階段為期3年（144周），隨后開(kāi)放標(biāo)簽，所有患者給予富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）治療至第8年（第384周）。約40%的患者在第96周時(shí)開(kāi)放標(biāo)簽，接受了富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）治療。
主要研究結(jié)果和發(fā)現(xiàn)
治療4年期間，共有16例患者發(fā)生肝細(xì)胞癌，富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）組7/866例（0.8%），富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）組9/432例（2.1%），P=0.062。其中，雙盲階段有10例患者（0.8%）發(fā)生肝細(xì)胞癌：富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）組4/866例（0.5%），富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）組6/432例（1.4%）（P=0.092），圖1。
圖1.雙盲階段兩個(gè)治療組的肝癌發(fā)生率
總體來(lái)看，發(fā)生肝細(xì)胞癌的患者多為男性、年齡較大、亞洲人、HBeAg陰性和基因C型，絕大部分為經(jīng)治患者（僅1例除外）。大多數(shù)患者有肝硬化和（或）FibroTest評(píng)分提示有進(jìn)展期纖維化或肝硬化。兩個(gè)治療組發(fā)生肝細(xì)胞癌患者的基線特征基本相似，但富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）組患者有肝硬化病史者更多，且發(fā)生肝細(xì)胞癌的中位時(shí)間較短。
雙盲階段發(fā)生肝癌的這10例患者在治療96周時(shí)多數(shù)（60%）都檢測(cè)不到病毒（HBVDNA＜29IU/mL），但僅有1例（10%）患者的轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平正常（按美國(guó)肝病學(xué)會(huì)2016標(biāo)準(zhǔn)，正常值為男性＜30U/L，女性＜19U/L），如圖2。
圖2.雙盲階段發(fā)生肝癌的患者的治療應(yīng)答
開(kāi)放標(biāo)簽階段，富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）組和富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）組各有3例患者發(fā)生肝細(xì)胞癌，富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）的3例肝細(xì)胞癌均發(fā)生于開(kāi)放標(biāo)簽[換用富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）]后48周內(nèi)。這些患者在治療48周時(shí)病毒水平都已轉(zhuǎn)陰，但直到治療96周，也僅有1例患者轉(zhuǎn)氨酶水平恢復(fù)正常。
結(jié)論與討論
乙肝抗病毒治療的終極目標(biāo)之一是減少肝癌的發(fā)生，因此不同口服抗病毒藥物治療后，肝癌的發(fā)生率是否存在差異，一直是臨床關(guān)注的話題。在剛剛結(jié)束的EASL年會(huì)上，我國(guó)香港學(xué)者，報(bào)告了一項(xiàng)大樣本研究[8]（樣本量近三萬(wàn)例），數(shù)據(jù)顯示，富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）治療后的肝癌風(fēng)險(xiǎn)低于恩替卡韋治療。
圖3.中國(guó)香港研究富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）和恩替卡韋（ETV）治療的5年肝癌累積發(fā)生率
而本研究提示，富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）治療治療4年的肝癌發(fā)生率在數(shù)值上低于富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF），無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
越來(lái)越多的研究提示，不同的口服抗病毒藥物其降低肝癌風(fēng)險(xiǎn)的作用存在差異。這種差異與HBVDNA和HBsAg的水平進(jìn)一步下降有關(guān)，同時(shí)也與ALT復(fù)常，特別是在治療早期的ALT復(fù)常相關(guān)[9~11]。ALT早期復(fù)常與肝硬化、肝癌風(fēng)險(xiǎn)顯著下降可能相關(guān)。本研究雙盲階段，尚有40%發(fā)生肝細(xì)胞癌的患者HBVDNA沒(méi)有達(dá)到29IU/mL，90%的肝癌患者轉(zhuǎn)氨酶異常（AASLD標(biāo)準(zhǔn)男性<30U/L，女性<19U/L），表現(xiàn)出與其他研究一致的趨勢(shì)。與富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）相比，富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）治療可取得更高的ALT復(fù)常率（圖4）。
圖4.全球III期試驗(yàn)中富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）與富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）治療后的復(fù)常率
總之，我國(guó)是肝癌大國(guó)，其中85%以上的肝癌與乙肝感染有關(guān)[12]。預(yù)防和減少乙肝患者發(fā)展為肝癌，是減輕我國(guó)肝癌疾病負(fù)擔(dān)的重要舉措。臨床有必要對(duì)這一問(wèn)題加以重視，開(kāi)展更多的實(shí)踐和研究，從而更好地指導(dǎo)臨床用藥，力求將乙肝患者的肝癌風(fēng)險(xiǎn)降至最低。
參考文獻(xiàn)：
1.Way-KaySeto，MariaButi，YoungSukLim，etal.在2項(xiàng)大型3期研究中，使用丙酚替諾福韋(TAF)或富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)治療長(zhǎng)達(dá)4年的慢性乙型肝炎(CHB)患者中肝細(xì)胞癌(HCC)的發(fā)生率和臨床特征.第十屆全國(guó)疑難及重癥肝病大會(huì).
2.ButiM，GaneEd，SetoWK，etal.TenofoviralafenamideversustenofovirdisoproxilfumarateforthetreatmentofpatientswithHBeAg-negativechronichepatitisBvirusinfection：arandomised，double-blind，phase3，non-inferioritytrial.LancetGastroenterolHepatol.2016；1：196–206.
3.ChanHL，F(xiàn)ung，SetoWK，etal.TenofoviralafenamideversustenofovirdisoproxilfumarateforthetreatmentofHBeAg-positivechronichepatitisBvirusinfection：arandomised，double-blind，phase3，non-inferioritytrial.LancetGastroenterolHepatol.2016；1：185–95
4.AgarwalK，BrunettoM，SetoWK，etal.96？weekstreatmentoftenofoviralafenamidevs.tenofovirdisoproxilfumarateforhepatitisBvirusinfection.JHepatol.2018Apr；68(4)：672-681.
5.ChanHL，LimYS，SetoWK，etal.ThreeYearEfficacyandSafetyofTenofovirAlafenamide(TAF)ComparedtoTenofovirDisoproxilFumarate(TDF)inHbeag-NegativeandHbeag-PositivePatientswithChronicHepatitisB.AASLD2018Poster381.
6.EASL.EASL2017ClinicalPracticeGuidelinesonthemanagementofhepatitisBvirusinfection.JHepatol.2017Aug；67(2)：370-398.
7.TerraultNA，LokAS，McMahonBJ，etal.UpdateonPrevention，Diagnosis，andTreatmentandofChronicHepatitisB：AASLD2018HepatitisBGuidance.Hepatology.2018，https：//doi.org/10.1002/hep.29800
8.YipCF，WongWS，TseYK，etal.TenofovirtreatmenthaslowerriskofhepatocellularcarcinomathanentecavirtreatmentinpatientswithchronichepatitisB.EASL2019.LBO-03.
9.PapatheodoridisGV，etal.ALTLevelsandRiskofHepatocellularCarcinoma(HCC)inCaucasianChronicHepatitisB(CHB)PatientsUnderLong-TermTherapywithEntecavir(ETV)orTenofovirDisoproxilFumarate(TDF).AASLD2018，Oral265.
10.ChoiJ，LimYS，HanSB，etal.ComprehensiveAnalysisfortheImpactofon-TreatmentIntermediateEndpointsonOutcomesofHbeag(+)ChronicHepatitisBAASLD2018，Oral267.
11.YipCF，WongGL，TseYK，？etal.Doesearlyon-treatmentALTnormalizationreducetheriskofHCCinpatientswithchronichepatitisB？–Aterritory-widestudyof21，182subjects.APASL2018.YIA-C-05.
12.WangMJ，WangYT，F(xiàn)engXS，etal.ContributionofhepatitisBvirusandhepatitisCvirustolivercancerinChinanorthareas：ExperienceoftheChineseNationalCancerCenter.IntJInfectDis.2017；65：15-21.
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