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    近30 年來，骨與軟組織腫瘤迎來了歷史上發(fā)展的最好時(shí)期，尤其是新輔助和輔助化療的引入，使原發(fā)高度惡性骨腫瘤患者的生存率有了顯著提高。外科技術(shù)的進(jìn)步更讓患者的整體治療效果獲得了較高的滿意度。同時(shí)，骨肉瘤患者生存率的平臺(tái)期隨之出現(xiàn)，新的藥物和技術(shù)很難進(jìn)一步對(duì)此有所突破。而這正是目前該領(lǐng)域研究者致力于攻克的難題。對(duì)于原發(fā)惡性骨腫瘤，尋找全身治療的新靶點(diǎn)是近年來關(guān)注的焦點(diǎn)。此外，試圖明確與預(yù)后相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物也是努力的方向之一。而對(duì)于良性腫瘤，重點(diǎn)則在于隨時(shí)間發(fā)展而逐步降低治療干預(yù)所帶來的負(fù)面因素。
 

    規(guī)范化治療和多學(xué)科協(xié)作初步顯成效

    在2013 年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）大會(huì)骨腫瘤專題論壇上，大會(huì)主席牛曉輝教授回顧了骨與軟組織腫瘤發(fā)展的歷史和進(jìn)展。CSCO致力于推動(dòng)規(guī)范化治療和多學(xué)科協(xié)作，在全國(guó)推廣已經(jīng)取得初步的成效。在原發(fā)腫瘤的治療方面已經(jīng)取得一定共識(shí)，尤其是上兩屆CSCO 年會(huì)上推出的經(jīng)典型骨肉瘤治療路徑，已經(jīng)得到業(yè)內(nèi)廣泛認(rèn)可。對(duì)于骨肉瘤這一最常見骨原發(fā)惡性腫瘤，在分期當(dāng)中，病理級(jí)別至關(guān)重要。低級(jí)別骨肉瘤患者不需化療，而且其生存幾乎不受疾病的影響。相對(duì)而言，高級(jí)別腫瘤更傾向發(fā)生轉(zhuǎn)移，常規(guī)的治療方式是手術(shù)治療結(jié)合化療，生存率大約是70%.我們?nèi)匀恍枰写硇缘臉?biāo)志物來預(yù)測(cè)高級(jí)別骨肉瘤患者預(yù)后。

    療效及預(yù)后預(yù)測(cè)相關(guān)探索仍在繼續(xù)

    新輔助化療的組織學(xué)反應(yīng)仍然是預(yù)測(cè)生存的主要方法。很多方法被用來預(yù)測(cè)化療反應(yīng)，包括影像學(xué)形態(tài)、循環(huán)中的細(xì)胞因子和腫瘤細(xì)胞的基因表型，從而希望能預(yù)測(cè)生存。Li等研究了骨肉瘤患者循環(huán)中的趨化因子與臨床轉(zhuǎn)歸之間的關(guān)系。結(jié)果CXCL4和CXCL6在超過90%的骨肉瘤病例中都有表達(dá)，表達(dá)水平越高，患者預(yù)后越差。新近研究涉及了一些不太常見的高度惡性骨肉瘤亞型。據(jù)報(bào)道，骨膜骨肉瘤患者的10 年生存率為84%,接受化療和手術(shù)患者的總生存（OS）率與僅接受手術(shù)患者無顯著差異。Ruggieri等確認(rèn)了佩吉特骨肉瘤患者預(yù)后極差。Samartzis等在一項(xiàng)前瞻性研究中納入了80181 名廣島長(zhǎng)崎原*****幸存者，發(fā)現(xiàn)了19例發(fā)生于骨的肉瘤，其中骨肉瘤是最常見細(xì)胞類型。作者發(fā)現(xiàn)，劑量閾值為0.85 Gy,遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于之前認(rèn)為可能誘發(fā)繼發(fā)性肉瘤的劑量。對(duì)于所有高度惡性骨肉瘤，手術(shù)和化療仍然是標(biāo)準(zhǔn)治療方式。Choy等在組織里的骨肉瘤細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)了PI3K通路中的多發(fā)變異，Yang等發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）通路（包括VEGF-A）可能是這種異源性惡性腫瘤的另一靶點(diǎn)。Ciernik等研究了質(zhì)子放療對(duì)于55例無法切除或切除不徹底的骨肉瘤患者局部控制和生存的影響。在此項(xiàng)研究中，平均總放療劑量為68.4 Gy,5年OS率為67%,5年局部控制率為72%.質(zhì)子放療對(duì)于有選擇的骨肉瘤患者可提供良好的局部控制和生存獲益。鉈攝取被重新認(rèn)為可預(yù)測(cè)骨肉瘤患者的無事件生存率。然而Magnan 等的一項(xiàng)隨訪研究并未顯示鉈攝取的降低與無事件生存之間有相關(guān)性。作者提出，鉈攝取不應(yīng)該作為預(yù)測(cè)壞死的指標(biāo)。Ichikawa 等研究了骨肉瘤的促凝血特征，發(fā)現(xiàn)檢驗(yàn)瘤旁的靜脈栓子小凝血塊中確實(shí)存在骨肉瘤細(xì)胞，與預(yù)后不良相關(guān)。這就是在某些腫瘤細(xì)胞侵及血管時(shí)實(shí)施保肢治療并不恰當(dāng)?shù)脑颉?br />
    Meyers報(bào)道認(rèn)為加用帕米膦酸可改善肢體重建的耐久性。2013年NCCN骨腫瘤指南對(duì)骨肉瘤的二線治療進(jìn)展進(jìn)行了更新，并新增了轉(zhuǎn)移性骨肉瘤的治療建議，大約10%——20%患者診斷時(shí)即為轉(zhuǎn)移性骨肉瘤，2 年無事件生存率為21%,2 年OS 率為55%;轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量及所有病灶是否可以完整切除構(gòu)成***預(yù)后因素。對(duì)于進(jìn)展期骨肉瘤的治療，對(duì)轉(zhuǎn)移灶可切除的病例推薦先行術(shù)前化療，然后對(duì)原發(fā)腫瘤進(jìn)行廣泛切除，對(duì)轉(zhuǎn)移灶的治療方式包括化療和手術(shù)切除。

    不同類型骨腫瘤的研究進(jìn)展頗豐

    尤文（Ewing）肉瘤Ewing肉瘤一直以來都是研究的熱點(diǎn)。Ewing肉瘤是尤文腫瘤家族的一員，與大多數(shù)骨原發(fā)腫瘤不同的是，其有一個(gè)特征性的染色體易位，最常見的在11號(hào)和22號(hào)染色體之間。這種易位的蛋白產(chǎn)物被認(rèn)為是一種異常的轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)了Ewing肉瘤的發(fā)病。EWS-FLI1可以與RNA解鏈酶A（RHA）形成一種轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，而這種復(fù)合物與尤文肉瘤的發(fā)病有關(guān)。骨原發(fā)尤文肉瘤較軟組織原發(fā)肉瘤更可能發(fā)生于更年輕患者，更傾向于男性且更多位于四肢，5 年生存率更低。Gupta 等比較了尤文肉瘤成人和兒童患者的生存率。作者發(fā)現(xiàn)兒童的3 年OS 率為81%,而成人為59%（P =0.02）。他們認(rèn)為造成這種差異的原因有一部分是由于成人使用的化療藥物劑量更低。

    近年來，針對(duì)**（IGF）酪氨酸激酶途徑的靶向治療受到了廣泛關(guān)注。唑來膦酸被用于預(yù)防骨轉(zhuǎn)移癌患者發(fā)生不良骨事件。Odri等發(fā)現(xiàn)，在植入尤文肉瘤細(xì)胞的鼠模型當(dāng)中，唑來膦酸與一個(gè)劑量的異環(huán)磷酰胺合用，其效果相當(dāng)于三個(gè)劑量的異環(huán)磷酰胺。作者認(rèn)為，唑來膦酸可以影響破骨細(xì)胞的轉(zhuǎn)換，與低劑量傳統(tǒng)化療藥物合用可能會(huì)在有效治療腫瘤的同時(shí)減少副作用。

    堅(jiān)持腫瘤的規(guī)范化綜合治療、多學(xué)科協(xié)作和多中心臨床研究，始總是本學(xué)科發(fā)展的重要推動(dòng)因素。

    軟骨肉瘤 軟骨肉瘤作為常見的骨原發(fā)惡性腫瘤，組織學(xué)分級(jí)仍然是判斷患者預(yù)后最佳的指標(biāo)。Chen 等評(píng)價(jià)了vonHippel-Lindau（VHL）腫瘤抑制基因在軟骨肉瘤當(dāng)中的作用，發(fā)現(xiàn)VHL表達(dá)減少與凋亡率下降及更高組織學(xué)級(jí)別相關(guān)，但與生存率不相關(guān)。低級(jí)別軟骨病變的治療仍然可以引起大家的興趣，而且仍然存在爭(zhēng)議。Mohler等報(bào)道了治療肢體低級(jí)別軟骨肉瘤時(shí)采用刮除及冷凍治療有4.3%的復(fù)發(fā)率，并總結(jié)出相對(duì)于廣泛切除，刮除及冷凍治療對(duì)于低級(jí)別軟骨病變是一種合理的替代療法。

    骨巨細(xì)胞瘤 對(duì)于骨巨細(xì)胞瘤，我國(guó)的發(fā)病率大大高于歐美白種人的發(fā)病率，發(fā)生于脊柱和骶骨以及復(fù)發(fā)的巨細(xì)胞瘤都是手術(shù)的難題。Thomas 等在使用RANKL 的單克隆抗體來靶向治療巨細(xì)胞瘤的一項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)中得到了陽(yáng)性的結(jié)果。以RANKL為靶點(diǎn)的前提是，巨細(xì)胞上存在RANKL的受體，而且巨細(xì)胞的活化部分與RANKL 有關(guān)。如果可以通過結(jié)合RANKL而阻斷巨細(xì)胞的活化，就可以抑制巨細(xì)胞瘤的生長(zhǎng)。雙膦酸鹽也被用于巨細(xì)胞瘤的局部控制。一項(xiàng)新近的研究評(píng)價(jià)了唑來膦酸自丙烯酸骨水泥中洗脫而在體外對(duì)巨細(xì)胞瘤中的間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒作用?？晒┻x擇的非手術(shù)治療方法包括一系列的動(dòng)脈栓塞，地諾單抗、干擾素或者聚乙二醇干擾素等。對(duì)于巨細(xì)胞瘤的轉(zhuǎn)移灶，可切除的轉(zhuǎn)移病灶選擇囊內(nèi)切除手術(shù)，不可切除的病灶采用非手術(shù)治療方法或者放療。

    脊索瘤 在脊索瘤的診療方面，骶骨仍為最多見部位（50%——60%），病理類型分為經(jīng)典型、軟骨樣型和去分化型。發(fā)病率極低，在歷史上就是一種難以治療的疾病，具有很高的復(fù)發(fā)率。手術(shù)仍是唯一有效的治療手段。治療脊索瘤時(shí)是否使用放療仍存在尖銳的爭(zhēng)論。新近的研究更加支持大劑量放療對(duì)治療脊索瘤有效的觀點(diǎn)。目前這種疾病的全身治療仍停留在試驗(yàn)階段。骶骨和可活動(dòng)脊椎，應(yīng)進(jìn)行廣泛切除，顱底則進(jìn)行囊內(nèi)切除，肉眼切緣陽(yáng)性或者囊內(nèi)切除的病例，術(shù)后建議給予放療，可以改善局部控制，并提高無病生存率。對(duì)于不能外科手術(shù)切除的病例，放療是主要的治療方法。對(duì)于進(jìn)展的脊索瘤，手術(shù)治療并輔助放療或者藥物治療有效。意大利Rizzoli骨腫瘤中心研究表明，廣泛切除的局部復(fù)發(fā)率為17%,囊內(nèi)或者邊緣切除為81%.由此可見其復(fù)發(fā)率還是很高的?？汕谐[瘤，放療可以作為一種輔助手段；不能接受手術(shù)的病例，放療可以作為確定性最終治療手段。

    總之，堅(jiān)持腫瘤的規(guī)范化綜合治療、多學(xué)科協(xié)作和多中心臨床研究，始總是本學(xué)科發(fā)展的重要推動(dòng)因素。

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