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　　作者：中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科 單忠艷

　　代謝綜合征(MS)是一組相互關(guān)聯(lián)疾病的**體。1988年Reaven注意到一些患者同時患有血糖異常、高胰島素血癥、高甘油三酯(TG)血癥、低高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)血癥和高血壓，首次提出“X綜合征”的概念，后來稱之為MS。20多年來，MS始總是學(xué)者最關(guān)注、也是備受爭議的研究領(lǐng)域。

　　迄今為止，MS的定義仍然沒有達(dá)成共識，世界衛(wèi)生組織(WHO)制定了以血糖為中心的定義，國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)是以肥胖為中心的定義，而國家膽固醇教育計劃-成人治療小組Ⅲ(NCEP: ATPⅢ)則是以綜合心血管疾病相關(guān)危險因素為中心的定義。這些權(quán)威部門制定不同定義的本身一方面說明MS的重要，另一方面也反映出對MS認(rèn)識上的分歧。

　　事實上，無論采用哪種定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)，MS存在的根本意義在于讓我們認(rèn)識MS是導(dǎo)致心腦血管事件、2型糖尿病和死亡的危險因素。無論WHO還是IDF定義，MS導(dǎo)致心血管疾病(CVD)和冠心病(CHD)的死亡率升高1.5~3.0倍、全因死亡率增加1.5倍、急性心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險升高2.5倍。值得注意的是同時存在MS的三個組分與只***存在一個組分如2型糖尿病和高血壓相比，冠心病的發(fā)生風(fēng)險相似，提示對于MS的治療需要針對每個組分。MS還使發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險升高近5倍。同樣值得注意的是用MS預(yù)測2型糖尿病的發(fā)病依賴于MS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。但是，也有研究表明，用IDF和ATPⅢ定義的MS預(yù)測2型糖尿病的風(fēng)險與WHO標(biāo)準(zhǔn)相似。

　　隨著人們對MS認(rèn)識的深入，MS所包含的疾病或狀態(tài)得到極大拓展，包括了諸如內(nèi)皮功能受損、小而密的氧化低密度脂蛋白( LDL)升高、凝血傾向、炎癥狀態(tài)等等，這些因素均與發(fā)生心血管代謝病風(fēng)險密切相關(guān)。同時也發(fā)現(xiàn)提示與心血管代謝病風(fēng)險相關(guān)的炎癥狀態(tài)標(biāo)志物在MS患者中明顯升高，如超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)、血尿酸、載脂蛋白B(apoB)、載脂蛋白E（apoE），纖維蛋白原、載脂蛋白A-I(ApoA-I)。盡管MS發(fā)生心血管疾病和2型糖尿病的確切機(jī)制尚不明確，但是，上述因素可以解釋經(jīng)典MS包含的危險因素所剩余的殘留風(fēng)險。

　　目前，MS在世界范圍流行，其患病率隨著年齡的增長而增加：40歲以下患病率男性約20%、女性16%，40至59歲之間男性上升到41%、女性37%，60歲以上男性高達(dá)52%、女性54%。MS患病率急劇升高促使我們深入思考導(dǎo)致MS高發(fā)的因素。許多研究調(diào)查了MS的遺傳易感基因，發(fā)現(xiàn)僅有10%的MS患者可以用遺傳因素來解釋。目前發(fā)現(xiàn)環(huán)境因素和體內(nèi)激素與MS患病密切相關(guān)。

　　一、腰圍

　　肥胖特別是中心型肥胖是MS的核心。IDF診斷標(biāo)準(zhǔn)將中心型肥胖作為必備的診斷條件，采用腰圍作為中心型肥胖的診斷指標(biāo)，而且不同種族、地區(qū)采用了不同的腰圍切點(diǎn)值。例如，歐洲國家中心型肥胖腰圍的切點(diǎn)為男性≥94 cm、女性≥80 cm；亞洲人群腰圍的切點(diǎn)為男性≥90 cm、女性≥80 cm；但是同樣是亞洲人群，日本人腰圍的切點(diǎn)為男性≥85 cm、女性≥90 cm。

　　針對IDF所提到的亞洲人群的腰圍切點(diǎn)值是否適合中國人群的問題，2007年，中國成人血脂異常防止指南在IDF診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，針對中國人群代謝紊亂的特點(diǎn)提出一個新的MS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)中國研究的結(jié)果，將中心型肥胖腰圍的切點(diǎn)定義為男性≥90 cm、女性≥85 cm。運(yùn)用2007至2008年全國14省市2型糖尿病和代謝綜合征調(diào)查的資料，根據(jù)IDF的診斷標(biāo)準(zhǔn)（腰圍的切點(diǎn)為男性≥90 cm、女性≥80 cm），年齡標(biāo)化后的MS患病率為24.2%，男性為22.1%，女性為25.8%；如果將IDF標(biāo)準(zhǔn)中的中心型肥胖腰圍的切點(diǎn)定義為中國的標(biāo)準(zhǔn)（男性≥90 cm、女性≥85 cm），年齡標(biāo)化后的MS的患病率下降到19.5%，男性仍然為22.1%女性為18.0%（待發(fā)表資料）。

　　相比而言，同樣采用IDF的診斷標(biāo)準(zhǔn)，美國MS的患病率為43.7%，歐洲MS的患病率為32.2%，評估哪個診斷標(biāo)準(zhǔn)更適合中國人群取決于發(fā)生心腦血管事件、2型糖尿病和死亡等終點(diǎn)事件的風(fēng)險。

　　二、激素

　　血皮質(zhì)醇在形成內(nèi)臟脂肪中具有重要作用，研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生于內(nèi)臟脂肪組織中的11β-羥類固醇脫氫酶-1(11β-HSDl)也與內(nèi)臟脂肪分布及MS有關(guān)。11β-HSD1能夠使循環(huán)血皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)為皮質(zhì)醇。這些研究提示，皮質(zhì)醇和11β-HSD1在增加中心型肥胖和促進(jìn)MS方面都很重要。工作上和心理上的壓力均增加皮質(zhì)醇分泌，從而導(dǎo)致胰島素抵抗和MS。社會和心理的壓力增加發(fā)生心肌梗死的危險，考慮與這些患者下丘腦一垂體，腎上腺(HPA)軸活性增強(qiáng)有關(guān)。升高的皮質(zhì)醇和壓力與成人中心型肥胖之間關(guān)系的證據(jù)很多。例如，尿糖皮質(zhì)激素水平與MS的組分如血壓(BP)、空腹血糖、胰島素和腰圍(WC)相關(guān)。有些人對壓力**的反應(yīng)性很強(qiáng)，能分泌較高的皮質(zhì)醇，這些個體似乎在壓力**下更易于改變對飽腹感的感知，從而攝入了過多的熱量。利用11β-HSDl 基因敲除和過度表達(dá)鼠的模型，也證實了皮質(zhì)醇在調(diào)節(jié)腹部脂肪分布、胰島素抵抗和T2DM中的作用。

　　甲狀腺功能與肥胖的相關(guān)性目前已引起學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注，其中血清TSH與肥胖的關(guān)聯(lián)更是近年來研究的熱點(diǎn)。de Moura Sousa和Sichier總結(jié)近10年在正常甲狀腺功能及亞臨床甲減人群中分析血清TSH與肥胖相關(guān)參數(shù)之間相關(guān)性的研究，**獻(xiàn)篩選后共有29個研究納入分析，其中有17個研究結(jié)果顯示血清TSH水平與肥胖相關(guān)參數(shù)呈正相關(guān)，這其中有兩項前瞻性研究得出血清TSH與BMI存在正相關(guān)。針對血清TSH與BMI之間的這種正性相關(guān)，目前的解釋主要有以下兩點(diǎn)，一方面有文獻(xiàn)報道TSH可直接作用于前脂肪細(xì)胞并促進(jìn)其分化，從而誘導(dǎo)脂肪生成，產(chǎn)生肥胖，另一方面有一種假說認(rèn)為瘦素是聯(lián)系TSH與肥胖之間的紐帶。需要指出的是上述探討血清TSH與肥胖相關(guān)性的研究僅分析了TSH與BMI、腰圍等肥胖相關(guān)參數(shù)之間的關(guān)系，并不能完全反應(yīng)TSH對脂肪分布的影響。在我們的研究中，以隨機(jī)入選的社區(qū)居民為研究對象，應(yīng)用核磁共振精準(zhǔn)測定皮下脂肪及內(nèi)臟脂肪面積，在甲狀腺功能正常及亞臨床甲減人群分析血清TSH和皮下脂肪及內(nèi)臟脂肪的相關(guān)性，我們發(fā)現(xiàn)血清TSH與皮下脂肪呈正相關(guān)，且這種相關(guān)性***于年齡、血壓、血脂及腰圍等肥胖相關(guān)參數(shù)，而血清TSH水平與內(nèi)臟脂肪無相關(guān)，這一現(xiàn)象我們考慮與皮下脂肪比內(nèi)臟脂肪有著更高水平的TSH受體的表達(dá)相關(guān)，從而使得皮下脂肪較之內(nèi)臟脂肪具有更高的儲存脂質(zhì)的能力。我們在超重/肥胖亞組中的結(jié)果顯示血清TSH與皮下脂肪呈正相關(guān)，且相關(guān)性更為明顯。Chikunguwo等選擇病態(tài)肥胖的患者為研究對象，結(jié)果顯示血清TSH與BMI呈明顯正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)高達(dá)0.91，提示TSH在肥胖中的作用。

　　三、睡眠

　　與30年前相比成年人睡眠時間明顯減少。據(jù)統(tǒng)計美國成年人平均每晚睡眠不到7h，比1980年大約減少2h，其中有約1/3的人每晚睡眠不足6h。來自NHANESI的數(shù)據(jù)分析顯示每晚睡眠少于7h的32至49歲的人群和睡眠7h或以上者相比，5到8年之后更易肥胖。與此相似，在對27、29、34和40歲人群長達(dá)13年的前瞻性隊列研究也發(fā)現(xiàn)睡眠時間與肥胖呈負(fù)相關(guān)。在兒童，睡眠時間縮短也與肥胖相關(guān)。睡眠是青春期前兒童肥胖最好的預(yù)測指標(biāo)。肥胖是所有年齡組阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征( OSAS)的主要危險因素，OSAS與胰島素抵抗、低度炎癥、MS的危險因素緊密相關(guān)。盡管睡眠-肥胖關(guān)系的機(jī)制尚不完全明確，但推測可能與壓力增加和各種激素如瘦素、ghrelin和皮質(zhì)醇等的活性改變有關(guān)。

　　四、飲食

　　毫無疑問能量攝入增多與肥胖相關(guān)，但是越來越多的證據(jù)顯示構(gòu)成能量來源的組分通過增加肝臟胰島素抵抗和（或）增加活性氧自由基( ROS)在MS的發(fā)病中起著重要作用。

　　1．脂肪與碳水化合物：由于脂肪產(chǎn)能更高、更可口、更容易有效地轉(zhuǎn)化為機(jī)體脂肪，膳食中的脂肪通常被認(rèn)為比其他營養(yǎng)素更易導(dǎo)致肥胖。和相同熱量蛋白的低脂飲食相比，高脂飲食產(chǎn)熱能力低、具有正性脂肪平衡作用。過量的脂肪攝入導(dǎo)致體重增加。一項最新的調(diào)查報告顯示，在加拿大，有約20%的肥胖人群對食物成癮，這些食物主要是脂肪和蛋白。但是，對于肥胖者來說，試圖減少飲食中的脂肪比例達(dá)到減輕體重的目的并沒有得到驗證。在美國，盡管在飲食中減少了源于脂肪的熱量，但是，超重和肥胖的患病率仍在增加。一項對12個研究進(jìn)行的薈萃分析表明，超重或肥胖的成年人給予低脂飲食并且隨訪6至18個月，對于長期體重減輕來說低脂飲食并不比低熱量飲食更有效。

　　2．支鏈氨基酸：支鏈氨基酸（BCAAs:纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸等）都是必需氨基酸，正常狀態(tài)下，BCAAs主要用于蛋白質(zhì)合成及細(xì)胞生長，但是，如果BCAAs攝入過量，過剩的BCAAs不再參與蛋白合成而轉(zhuǎn)變成能量利用。長期慢性BCAAs攝入增加會損害芳香族氨基酸向大腦的轉(zhuǎn)運(yùn)、減少5羥色胺（源于色氨酸）和兒茶酚胺（源于苯丙氨酸和酪氨酸）的產(chǎn)生，進(jìn)而觸發(fā)饑餓感。BCAAs過量假說提示高脂飲食情況下，BCAAs可能是促成胰島素抵抗的***因素。一項研究證明血糖正常的個體在給予高BCAAs飲食后發(fā)生了胰島素抵抗和糖尿病。

　　3．果糖：飲食中最常用的甜昧劑是雙糖（如蔗糖），含50%果糖和50%葡萄糖。西方飲食含果糖很高，長期高果糖的攝入成為肥胖和2型糖尿病流行的助推劑。含果糖最高的是蘇打水(1.7/30 ml)和果汁(1.8g/30 ml)，應(yīng)該減少飲用。動物研究提示高果糖飲食導(dǎo)致能量攝入增加、靜息狀態(tài)下能量消耗減少、脂肪沉積和胰島素抵抗。

　　4．酒精：盡管成人流行病學(xué)研究提示輕度到中度的酒精消耗與胰島素敏感性改善相關(guān)，飲用葡萄酒和心血管疾病風(fēng)險減少相關(guān)，但是，其他的橫斷面和前瞻性研究表明酒精對MS的影響呈劑量依賴性相關(guān)，提示長期大量飲酒使胰島素敏感性惡化。乙醇繞過糖酵解途徑，在乙醇脫氫酶-1β的作用下被轉(zhuǎn)化成乙醛，乙醛能夠促進(jìn)ROS形成。酒精代謝還能導(dǎo)致肝內(nèi)脂質(zhì)沉積和肝臟受損，引發(fā)肝臟胰島素抵抗和促進(jìn)MS的發(fā)生。

　　綜上所述，鑒于MS是心腦血管疾病和2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的危險標(biāo)志，我們應(yīng)該對具有MS的個體進(jìn)行經(jīng)典組分的評估和治療，同時也應(yīng)該對MS非經(jīng)典的組分和患病因素進(jìn)行評估和干預(yù)。