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    盡管某些雙重打擊淋巴瘤患者的結(jié)局比一度認(rèn)為的要好，但該病仍是一種無標(biāo)準(zhǔn)治療方案的極具挑戰(zhàn)的惡性腫瘤。以下是Cohen博士在2015年血液和腫瘤大會(huì)上分享的一些看法。

    評估時(shí)面臨的挑戰(zhàn)

    Cohen博士認(rèn)為，雙重打擊淋巴瘤患者的評估與確診比看上去更加困難，對于很多病例，醫(yī)生們都會(huì)反復(fù)討論是否是此病。近來，“雙表達(dá)”分類的確立使得鑒定該病更加復(fù)雜。

    雙重打擊淋巴瘤以MCY（骨髓細(xì)胞瘤致病基因）和BCL2（B細(xì)胞淋巴瘤2基因）同時(shí)發(fā)生基因重排為特征。對于“雙表達(dá)”患者，MYC 和 BCL2在免疫組化染色均為陽性。這兩類患者與未發(fā)生基因改變的患者相比，接受非霍奇金淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，如R-CHOP（利妥昔單抗，環(huán)磷酰胺，阿霉素，鹽酸鹽，硫酸長春新堿，強(qiáng)的松）方案預(yù)后較差。

    目前，MYC免疫組化染色的使用已經(jīng)減小了識別雙表達(dá)患者的困難。在2012年的一項(xiàng)研究中，33%的患者為MYC陽性，53%為BCL2陽性，18%為這2個(gè)基因的雙表達(dá)。雙表達(dá)患者的總生存期明顯優(yōu)于雙重打擊淋巴瘤患者，并且兩組的預(yù)后比沒有發(fā)生基因改變的患者更差。

    評估與診斷的挑戰(zhàn)性一部分在于雙重打擊淋巴瘤在WHO上沒有一個(gè)明確的淋巴瘤分類。一些患者歸為不能分類的B細(xì)胞淋巴瘤，或在形態(tài)學(xué)上可歸于彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，但隨后熒光原位雜交顯示MYC+BCL2（或者BCL6）基因重排，符合雙重打擊淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)。

    他補(bǔ)充到，即將公布的WHO再次分類應(yīng)該闡明該病的分類。與此同時(shí)，對于有侵襲性非霍奇金淋巴瘤的患者，應(yīng)該通過熒光原位雜交評估MYC 和 BCL2/6的基因表達(dá)情況，從而給予最佳治療方案。

    廣泛的治療方法

    Cohen博士說，目前，治療該病方法很多，但尚未形成標(biāo)準(zhǔn)療法。關(guān)鍵問題在于：最佳誘導(dǎo)療法是什么？干細(xì)胞移植是否增加了完全緩解率和長期生存率？Cohen博士說，有一點(diǎn)是明確的，那就是單獨(dú)使用R-CHOP方案并不是最佳方法，因?yàn)闊o法達(dá)到長期緩解。

    通常使用的更強(qiáng)化的治療方案包括：

    ◆劑量調(diào)整后的R-EPOCH（利妥昔單抗+依托泊苷/強(qiáng)的松/長春新堿/環(huán)磷酰胺/阿霉素）

    ◆R-hyperCVAD（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺/長春新堿/阿霉素/**與甲氨蝶呤/阿糖胞苷交替治療）

    ◆R-CODOX-M/IVAC（利妥昔單抗/環(huán)磷酰胺/長春新堿/阿霉素/甲氨蝶呤）（依托泊苷/阿糖胞苷/異環(huán)磷酰胺）

    Cohen博士說，對于治療雙重打擊和雙重表達(dá)的患者來說，劑量調(diào)整的R-EPOCH方案更加適合，并且在三種方案中僅有該方案進(jìn)行了前瞻性評估。 依據(jù)的是國家癌癥研究所領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究。該研究評估了劑量調(diào)整的R-EPOCH方案，并且結(jié)果表明所有MYC陽性的非霍奇金淋巴瘤患者14個(gè)月時(shí)的無進(jìn)展生存率為79%,而雙重打擊淋巴瘤患者為87%.

    對于新診斷的患者，疾病必須足夠穩(wěn)定從而可以等待熒光原位雜交的結(jié)果，所以病情嚴(yán)重的患者很有可能未被納入。然而，Cohen博士認(rèn)為，雖然該研究表明了劑量調(diào)整的R-EPOCH方案是有效的?，F(xiàn)在雖然在隨訪的早期，但仍存在一些鼓舞人心的數(shù)據(jù)，看起來比最初的那些生存曲線要更好。

    同時(shí)，Cohen博士建議應(yīng)評估患者是否存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，并考慮加以預(yù)防。如果在診斷時(shí)疑有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，應(yīng)該改變其誘導(dǎo)療法。如果不存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的最初指征，應(yīng)該給予預(yù)防，尤其是MYC陽性的患者。

    初始治療：完全緩解是關(guān)鍵

    俄亥俄州立大學(xué)的49名MYC陽性的彌漫性大B細(xì)胞瘤患者（其中29名患雙重打擊淋巴瘤）證實(shí)了目前治療方案的多樣性。這些患者中有17%接受了R-CHOP方案治療，28%接受了“伯基特樣淋巴瘤療法”,48%接受了R-EPOCH方案，以及7%接受了另一個(gè)方案；沒有患者接受移植治療。

    決定患者預(yù)后最重要的因素不是患者是否MYC陽性或者雙重打擊，而是患者能否達(dá)到完全緩解。Cohen 博士參與了該研究，他說，在4年隨訪時(shí)，達(dá)到完全緩解的患者保持存活，而未達(dá)到完全緩解的患者沒有一個(gè)存活下來。這就證明了一個(gè)事實(shí)——雖然有長期生存者，但大多數(shù)初始治療失敗的患者預(yù)后極差。他還說，要知道找出最適宜的治療方案是很重要的。

    誘導(dǎo)治療后進(jìn)行移植

    鞏固治療和自體干細(xì)胞移植能否增加獲益尚未明確。MD Anderson研究人員回顧性評估了129名接受一系列方案治療的雙重打擊淋巴瘤患者，發(fā)現(xiàn)R-EPOCH組的2年無不良反應(yīng)生存率最高（> 60%）。雖然這項(xiàng)非隨機(jī)研究的曲線在2年時(shí)分開，但達(dá)到完全緩解的患者預(yù)先接受移植治療并沒有改善無不良反應(yīng)生存率和總生存率。“該結(jié)果至少表明了一線自體干細(xì)胞移植很少會(huì)帶來不利。

    來自不列顛哥倫比亞的一個(gè)小型研究中，19名患者接受干細(xì)胞移植之后，接受了R-CODOX-M/IVAC方案的治療。積極性治療產(chǎn)生了60%的2年無進(jìn)展生存率和82%的總生存率。Cohen博士說，該研究結(jié)果提示該方法是另一種治療雙重打擊淋巴瘤的合理方案。

    一項(xiàng)納入311例患者的較大規(guī)模、多中心回顧性研究，進(jìn)一步評估了誘導(dǎo)治療和移植?；颊呓邮芰薘-CHOP方案（32%），R-hyperCVAD （21%）， R-EPOCH （21%）， R-CODOX-M/IVAC （14%）和其它方案（13%），并且17%的患者在最初達(dá)到完全緩解時(shí)接受了自體干細(xì)胞移植。與R-CHOP方案相比，強(qiáng)化治療明顯改善了無進(jìn)展生存率（4年無進(jìn)展生存率：大約為50%;P =0 .001）。R-hyper CVAD方案無進(jìn)展生存率最高（4年無進(jìn)展生存率：大約為60%;P =0 .0016）。對研究中識別的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行調(diào)整之后，強(qiáng)化治療明顯改善了總生存率。

    雖然干細(xì)胞移植未能明顯改善生存率（P = 0.140），但曲線確實(shí)分離。他強(qiáng)調(diào)，盡管只有少數(shù)適宜移植的患者獲益，但移植治療可能確實(shí)有很多好處。目前尚未確定移植的作用，因此，應(yīng)該根據(jù)具體患者考慮其利弊。

    支持移植的理由：通常，首次完全緩解時(shí)進(jìn)行移植，風(fēng)險(xiǎn)性低。根據(jù)其它研究的推斷表明，高風(fēng)險(xiǎn)患者可能獲益，并且初始治療后復(fù)發(fā)的患者預(yù)后較差（所以預(yù)防復(fù)發(fā)非常重要）。

    反對移植的理由：缺乏前瞻性研究。另外，初始治療后達(dá)到完全緩解后的患者可能會(huì)繼續(xù)保持，并且不再需要進(jìn)行移植治療。

    Cohen博士說，初始治療后的患者是否仍需要移植的問題尚未明確。他認(rèn)為，存在IPI（國際預(yù)后指標(biāo)）風(fēng)險(xiǎn)因素的雙重打擊淋巴瘤患者可接受移植治療。而對于其他非高風(fēng)險(xiǎn)患者，接受初始治療并達(dá)到完全緩解時(shí)，是否給予移植治療可能有待觀察。

    Cohen博士說，更清楚的是，雙重打擊淋巴瘤患者接受適當(dāng)?shù)膹?qiáng)化治療的預(yù)后”并不像我們最初認(rèn)為的那樣糟糕，“ ”約40%（診斷后6個(gè)月）的 曲線變得平緩，并且一些患者可能治愈。我希望，將來會(huì)有更佳的治療方案使治療該病更上一層樓。“