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    拜耳（Bayer）8月6日宣布，F(xiàn)DA心血管和腎臟藥物顧問委員會（CRDAC）以11:0的投票結(jié)果，建議Riociguat用于慢性栓塞性肺動脈高壓（CTEPH;世界衛(wèi)生組織[WHO] 分級IV）的治療，以提高患者運(yùn)動能力和改善WHO功能分類；該委員會還投票一致建議Riociguat用于肺動脈高壓（PAH;WHO分級I）的治療，以提高患者運(yùn)動能力，改善WHO功能分類，延遲臨床惡化的跡象。FDA在審查riociguat時，將考慮顧問委員會的意見。
 

     Riociguat是拜耳開發(fā)的首個新一類可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）激動劑，能夠直接刺激sGC,增強(qiáng)其對低水平一氧化氮（NO）的敏感度。如果獲 批，riociguat將以品牌名Adempas消瘦。湯姆森路透發(fā)布分析報(bào)告稱，預(yù)計(jì)該藥在2017年的消瘦將達(dá)到6.79億美元，同時將對市面上來自 Actelion和吉利德（Gilead）的藥物構(gòu)成潛在的威脅。

   拜耳于2013年2月提交了riociguat的新藥申請（NDA），用于2種適應(yīng)癥：a）用于PAH治療，以提高運(yùn)動能力、WHO功能分級、推遲臨床惡化；b）用于不能手術(shù)或手術(shù)后持續(xù)性、復(fù)發(fā)性CETPH的治療，以提高運(yùn)動能力和WHO功能分級。

    肺動脈高壓和血栓栓塞性肺高壓是兩種威脅生命的肺高壓，能夠顯著增加肺動脈血管的壓力。在顧問委員會會議上展示的數(shù)據(jù)包括兩個隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、全球III期臨床試驗(yàn)，代號為CHEST-1 和PATENT-1,分別表明口服Riociguat在治療兩種肺動脈高壓方面的有效性和安全性。兩個III期臨床試驗(yàn)都達(dá)到了臨床首要終點(diǎn)：在服藥12周和16周時的運(yùn)動能力改變。Riociguat還在多個交叉相關(guān)二級終點(diǎn)上表現(xiàn)出持續(xù)改善，而且該藥耐受性和安全性良好。兩個試驗(yàn)的結(jié)果都已經(jīng)發(fā)表在2013年7月的新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）上。

    這兩種疾病比較罕見。目前對那些有癥狀的、可操作的CTEPH患者治療的首選就是外科肺動脈內(nèi)膜切除術(shù)，這種治療一般具有療效。那么有沒有一種批準(zhǔn)的藥物可以為那些不能手術(shù)的疾病或是在肺動脈內(nèi)膜切除術(shù)后有殘留的肺動脈高壓患者進(jìn)行治療呢？ PAH是一種漸進(jìn)的、致命的疾病，不能通過手術(shù)完全治愈。包括磷酸二酯酶5抑制劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、前列腺素在內(nèi)的血管舒張藥只能緩解癥狀，改善一些患者的遠(yuǎn)期療效。Riociguat是一類可溶性NO受體-鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）激動劑，為血管舒張藥。它能直接刺激sGC,增強(qiáng)其對低水平NO的敏感度。

    具體實(shí)驗(yàn)內(nèi)容及結(jié)果

    這兩項(xiàng)試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是6分鐘行走距離（6MWD）從基線到研究結(jié)束時的變化。（在肺動脈高血壓可溶性鳥苷酸環(huán)化酶刺激試驗(yàn)中為12周[PATENT-1];在慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶刺激試驗(yàn)中為16周[CHEST-1]）。次要終點(diǎn)包括肺血管阻力、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平、世界衛(wèi)生組織（WHO）功能分類、至臨床惡化的時間、博格呼吸困難評分和生活質(zhì)量相關(guān)變量自基線的變化以及安全性。

    PATENT-1 （N Engl J Med 2013 Jul 25;369（4）：330-40 PMID:23883378）

    共有443例患者按4:2:1的比例被隨機(jī)分為3組，服用riociguat藥物，每日3次（TID），個人劑量調(diào)整（IDT,從1.0~2.5毫克TID,254例），安慰劑TID（126例），或riociguat TID修飾劑量（CT,從1.0~1.5毫克TID,63例），為期8周。與安慰劑組相比，riociguat組在第12周時6MWD有一個顯著的臨床相關(guān)改善?；€改變的最小二乘平均治療差異為35.78（95%置信區(qū)間，20.06~51.51,P<0.0001）。CT（1.0~1.5毫克）只能進(jìn)行探索性分析，分析結(jié)果并未列入。

    CHEST-1 （N Engl J Med 2013 Jul 25;369（4）：319-29 PMID:23883377）

    共261例（riociguat IDT組173例，安慰劑組88例）受試者，隨機(jī)分配接受安慰劑或riociguat（1,1.5,2,或2.5毫克）TID,為期8周（每2周增加一次劑量，測定耐受性）。16周后，與安慰劑組相比，riociguat組患者6MWD臨床相關(guān)改善良好?；€改變的最小二乘平均治療差異為45.69（95%置信區(qū)間，24.74~66.63,P <0.0001）。

    WHO功能分類改善

    對于臨床惡化時間，PAH患者與非CTEPH患者間治療差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PAH為（分層時序檢驗(yàn)，P = 0.0046,PATENT-1），而非CTEPH為（P = 0.1724,CHEST-1）。與安慰劑組相比，riociguat IDT組臨床惡化患者比例明顯偏低（2.3%vs5.7% CHEST-1;1.2%vs6.3%PATENT-1），且死亡作為臨床惡化的一個組成部分（1.2%vs3.4%CHEST-1;0.8%vs2.4%PATENT-1）。

    為了改善WHO功能分類，治療的患者比例提高至少1個功能類，在CHEST-1中為18點(diǎn)，PATENT-1中為7點(diǎn)。 對于改善博格CR 10得分（差異平均值），其中介紹6MWD試驗(yàn)結(jié)束時主觀體力感覺，最后的訪問時間平均變化為：在CHEST-1試驗(yàn)中，riociguat IDT組和安慰劑組分別為-0.83和0.17;PATENT-1試驗(yàn)中，分別為-0.44和0.09.

    安全性

    兩項(xiàng)試驗(yàn)中的不良事件數(shù)據(jù)被合并。不良事件包括頭痛（riociguat 組，132例[26.9%];安慰劑組，37例[17.3%]）、頭暈（riociguat組，94例[19.2%];安慰劑組，26例[12.1%]）、消化不良（riociguat 組，87例 [17.8%];安慰劑組，17例 [7.9%]）、低血壓（riociguat 組，43例 [8.8%];安慰劑組， 6例 [2.8%]）。

    FDA心血管和腎臟藥物顧問委員會建議

    一位來自華盛頓的心臟病專家為專家組投票成員，他認(rèn)為試驗(yàn)數(shù)據(jù)具有說服力，藥物療效和安全性俱佳。

    投票委員會成員認(rèn)為，應(yīng)提供藥物充分的劑量范圍。所有這些劑量應(yīng)該提供給患者。 同時考慮到riociguat與硝酸鹽的相互作用，該委員會建議，應(yīng)禁忌同時使用riociguat與硝酸鹽。

    對于不能手術(shù)的患者來說，這也許是唯一一種受益的方式。