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    人口爆炸和非計劃妊娠是世界范圍的公共衛(wèi)生問題?，F(xiàn)行的多種避孕方法都有其局限性。迫切需要尋找一種更方便、安全、高效、價廉的避孕方法。避孕疫苗被認為是具有多數(shù)上述優(yōu)勢的理想的避孕方式而成為研究的熱點。根據(jù)靶點不同可分為三大類：針對配子產生、配子功能和配子結局。針對配子產生的避孕疫苗主要是抗-促黃體激素釋放激素（LHRH/GnRH）疫苗；針對配子功能的疫苗包括抗-精子疫苗和抗-卵細胞透明帶（ZP）疫苗；針對配子生長主要是抗-HCG疫苗。本文就近年來不同避孕疫苗的研究進展做一綜述。

    1　抗配子產生的避孕疫苗

    1.1　抗-LHRH/GnRH 疫苗的載體
    LHRH本身無免疫原性，必須結合到載體上以活化Th細胞。將LHRH6位的甘氨酸用D-賴氨酸替代產生的LHRH類似物（LHRH-6-Dlys）存在NH2空位，可以連接到載體上以使之具有免疫原性。采用不同的載體連接到LHRH-6-Dlys產生出很多有效的疫苗。白喉類毒素（DT）載體連接到LHRH-6-DLys-DT，可使大鼠和猴的睪酮水平降到去勢水平，同時伴發(fā)前列腺的萎縮；結核分枝桿菌hsp70連接到GnRH-6-Dlys，采用Ribi佐劑或不全弗氏佐劑，能使所有的小鼠都產生足夠的抗體，并導致泌尿生殖系統(tǒng)的萎縮。這些研究表明，采用合適的載體針對LHRH免疫能夠作為飼養(yǎng)的雌雄動物的去勢方法之一。

    1.2　抗-LHRH/GnRH 疫苗的佐劑
    抗-LHRH/GnRH 疫苗需要有效的佐劑以產生避孕或絕育效果。與DT或TT連接時用鋁佐劑在動物試驗和人類實驗能誘發(fā)抗體產生，但與Hsp70或卵清蛋白連接時需要更強的佐劑。Ferro等[4]將systeine 修飾的LHRH連接到TT，驗證了非離子表面活性小囊、氫氧化鋁、Quil A、polylactide co glycolide、和Quil A/ PLGA組合等佐劑的效果。他們發(fā)現(xiàn)PLGA是最有效的佐劑。

    1.3　LHRH/GnRH的重組蛋白疫苗
    重組蛋白疫苗大規(guī)模工業(yè)化生產比合成疫苗更經(jīng)濟。Talwar 等報道重組抗-LHRH疫苗多聚體能使大鼠睪酮水平降至去勢水平，前列腺萎縮。一些半合成疫苗以DT/TT為載體，將4或5個T細胞表位肽散布于4或5個LHRH之間以避免DT/TT載體誘導的表位抑制。這些基因經(jīng)重組、克隆，在E.coli高水平表達，重組蛋白經(jīng)過純化并恢復自然免疫構向。產生的抗體是針對LHRH的，而沒有形成大量針對載體（DT/TT）的抗體。

    2　抗配子功能的避孕疫苗

    基因敲除技術是發(fā)現(xiàn)這些新靶標的有力工具，那些在敲除后只出現(xiàn)生育力的受阻現(xiàn)象，非生殖器官系統(tǒng)無并發(fā)癥的基因成為開發(fā)避孕疫苗的靶標，主要是精子抗原和ZP蛋白。

    2.1　抗-精子疫苗

    2.1.1　抗精子疫苗的候選分子
    研究者們應用DNA重組技術以及多種蛋白組學和基因組學方法來研究可用作開發(fā)避孕疫苗的精子特異性抗原?，F(xiàn)在諸多抗原已經(jīng)被克隆和測序，其中最引人注意的是精子相關抗原9，pH-20，精子蛋白，受精抗原-1，pH-30，SP-17，睪丸特異性抗原-1，蛋白A激酶錨定蛋白等。這些抗原分子在體外實驗或動物實驗中能影響精子活動力、精子獲能或受精，或能不同程度地阻斷或降低生育力。

    2.1.2　抗精子疫苗的效果分析
    抗精子疫苗候選分子眾多，迄今沒有哪種抗原單獨應用能100%的抑制小鼠的生育力。這可能與小鼠這種動物模型的內在特性有關-很難或不可能使小鼠完全不育。O'Rand等用附睪蛋白酶抑制劑（Eppin）免疫雄猴，78%的雄猴對Eppin產生了高的抗體滴度且不育，71%在停止免疫后恢復了生育力。這個實驗表明抗-精子避孕疫苗也可用于男性避孕。

    2.1.3　抗精子疫苗的改進策略
    Naz等選擇了六種精子肽，采用不同部位肌肉注射方式免疫雌性CD-1小鼠。結果發(fā)現(xiàn)無論在血清還是生殖道局部，沒有小鼠產生針對所有六種肽的抗體。有人推測用生育相關的多種抗原進行接種，除非這些抗原彼此之間不存在對免疫原性的免疫抑制，才可能通過累加作用增加疫苗的效果。盡管如此，用多肽疫苗免疫后，即使如此低的抗體滴度仍能導致生育力的顯著下降。用多肽免疫仍是一種有前景的途徑。

    2.2　抗-ZP疫苗

    2.2.1　重組ZP蛋白的免疫避孕效果
    天然ZP糖蛋白有沾染其他卵巢相關蛋白的風險，研究多采用重組ZP蛋白并評價其抑制生育力的效果。Govind等用重組獼猴ZP1結合白喉類毒素免疫雌性狒狒，使其體內產生了針對ZP1的高抗體滴度，卵巢周期保持正常。在高抗體滴度期間被免疫雌性狒狒保持不孕狀態(tài)，隨著抗體滴度下降生育力恢復。Govind[20]等隨后又用重組bmZP1和bmZP2結合DT免疫雌性獼猴，各組被免疫雌猴體內產生高水平的抗ZP1和ZP2抗體滴度。即使抗體滴度下降，兩組免疫動物仍不能受孕。卵巢組織學分析發(fā)現(xiàn)卵泡閉鎖，卵母細胞退化，這是循環(huán)血中測不到抗體滴度時仍不能受孕的原因。

    2.2.2　基于ZP糖蛋白的表位肽的免疫避孕效果
    研究證明存在于透明帶蛋白的卵巢性T-細胞表位可能與ZP抗原免疫后出現(xiàn)的卵巢功能障礙有關。Sivapurapu等將獼猴ZP1和ZP3糖蛋白間間隔以三個甘氨酸組成嵌合合成肽，與白喉類毒素結合用以免疫雌性BALB/c小鼠和獼猴，所產生的抗體能與該嵌合肽、bmZP1和bmZP3、以及用E.coli表達的重組bmZP1和bmZP3發(fā)生反應。小鼠和猴產生的針對嵌合肽的抗體能顯著抑制人精子結合到透明帶蛋白。與針對單獨的bmZP1或bmZP3的抗體相比，針對嵌合肽的抗體抑制效率顯著增高。而接受嵌合肽免疫的雌性獼猴的卵巢組織并未發(fā)現(xiàn)病理性改變。這些研究表明包含多種ZP糖蛋白的嵌合肽可能是設計免疫避孕疫苗的有前景的候選抗原。

    3　抗配子生長的避孕疫苗-抗HCG疫苗

    HCG疫苗是第一個進入I期和II期臨床試驗的人用疫苗。研究集中在增加免疫原性和控制生育的有效性。

    3.1　增強抗HCG疫苗的有效性的研究
    抗HCG疫苗抗體抗體滴度>50ng/ml時非常有效，且經(jīng)過超過200名婦女的I期和II期臨床實驗發(fā)現(xiàn)該疫苗沒有副作用。但抗HCG疫苗只能使60-80%的接種婦女產生有效的抗體滴度。避孕疫苗的有效率必須超過90-95%才可接受。因而有必要進一步研究以改進產品達到更高的有效率。
    雖然DT和TT用作載體都能激發(fā)好的抗體反應，用β-HCG-TT疫苗重復接種導致了部分接種者出現(xiàn)載體誘導的表位抑制。為避免出現(xiàn)這種情況，Gaur等初步研究發(fā)現(xiàn)β-HCG與混合肽結合不僅能增強免疫反應，還能保證在不同遺傳背景的小鼠產生抗體反應。當與單一肽結合時，只增進部分鐘系小鼠針對HCG的抗體反應，結合到混合肽則能使所有不同遺傳背景小鼠產生抗-HCG反應，獲得的抗體滴度比結合到單一肽或結合到TT時更高。

    3.2　增強抗HCG疫苗的安全性的研究
    hCG是早孕期開始分泌、著床和妊娠維持所必須的一種激素。主動或被動中和hCG將導致妊娠終止，這就是基于hCG的女用避孕疫苗的基礎。Vernon Stevens 等發(fā)展基于HCG的β亞單位的C-端肽（CTP）的疫苗。CTP疫苗激發(fā)的抗體與人LH完全沒有交叉反應。然而，CTP抗體與胰腺生長抑素分泌細胞發(fā)生反應，而β-HCG和HSD疫苗激發(fā)的抗體不表現(xiàn)出這樣的組織反應性。在澳大利亞對20名婦女進行了I期臨床試驗?？贵w滴度很低，與HCG親和力較低，而β-HCG或HSD疫苗激發(fā)的抗體與HCG親和力相對較高。CTP疫苗在瑞典進行了II期臨床試驗，但受試婦女發(fā)生了難以接受的反應而最終選擇了放棄。

    4　結語

    綜上所述，針對配子產生、配子功能和配子生長各環(huán)節(jié)的避孕疫苗各有不同程度的效果，也有相應的局限性。盡管還有很多難關要攻克，但免疫避孕作為一種理想的避孕方式仍然給人們帶來希望。發(fā)達國家和多數(shù)發(fā)展中國家都有針對大眾的基礎免疫，若能成功研制出安全有效的避孕疫苗并納入其中，將極大地推動人類的生殖健康事業(yè)。