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    天普大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)頗有前景的治療終末期心衰的藥物靶點(diǎn)，該研究發(fā)表在《Circulation》雜志9月刊上。與此同時(shí)該發(fā)現(xiàn)也給我們提出了一個(gè)很有趣的問(wèn)題“為什么有些藥物能改善終末期心衰的癥狀但無(wú)法延長(zhǎng)患者生存期或減少住院率？”

    “這是一個(gè)改善心功能的新機(jī)制，但此前該機(jī)制一直沒(méi)有得到重視”,天普大學(xué)的藥理學(xué)助理教授Douglas G. Tilley博士如此評(píng)價(jià)這一發(fā)現(xiàn)。

    天普大學(xué)醫(yī)學(xué)院院長(zhǎng)Arthur M. Feldman博士主持了該項(xiàng)旨在評(píng)估心衰患者體內(nèi)過(guò)度表達(dá)的精氨酸加壓素（AVP）作用的研究。此前一直認(rèn)為患者AVP水平越高，死亡風(fēng)險(xiǎn)越大；但其原因一直未知。

    迄今為止，AVP被認(rèn)為主要起兩個(gè)作用：一是通過(guò)與加壓素1-A受體結(jié)合收縮動(dòng)脈來(lái)提高血壓，二是通過(guò)與加壓素2型受體結(jié)合來(lái)增加腎臟對(duì)水分的重吸收，減少尿量。但尚未發(fā)現(xiàn)AVP對(duì)心臟直接作用的機(jī)制。“所以普遍認(rèn)為心臟的加壓素受體并不十分重要” Feldman說(shuō)。

    研究人員利用無(wú)脈管系統(tǒng)的離體心臟來(lái)進(jìn)行AVP的研究，這也就排除了AVP的血管收縮功能對(duì)心功能可能的影響，F(xiàn)eldman介紹道，研究結(jié)果顯示加壓素1A型受體對(duì)心功能的影響是***于它的血管收縮作用的。實(shí)際上，它可能阻止了心臟某種重要的信號(hào)通路。

    Feldman還解釋說(shuō)，AVP會(huì)干擾體內(nèi)對(duì)心衰的代償作用。當(dāng)心肌細(xì)胞收縮性減弱，體內(nèi)開(kāi)始釋放兒茶酚胺，以增強(qiáng)心肌收縮力。而該研究顯示AVP可破壞兒茶酚胺受體從而阻斷兒茶酚胺的強(qiáng)心作用。如果能阻滯加壓素1型受體或者阻斷其下游信號(hào)傳導(dǎo)，就能夠讓兒茶酚胺信號(hào)傳導(dǎo)正?；?ldquo;所以心臟加壓素受體或者其下游信號(hào)通路可能成為一種新的心衰治療靶點(diǎn)”.

    對(duì)于存在嚴(yán)重水鈉潴留的終末期心衰患者來(lái)說(shuō)，這一發(fā)現(xiàn)具有非常重要的意義。為了阻止腎臟危及生命的過(guò)度水鈉潴留，這些患者常會(huì)采用托伐普坦來(lái)拮抗腎臟的加壓素2型受體，減輕水鈉潴留。但加壓素2型受體會(huì)升高全身循環(huán)系統(tǒng)AVP水平，包括心臟部位。升高的AVP水平就會(huì)影響心臟的兒茶酚胺信號(hào)傳導(dǎo)。

    “我們擔(dān)心如果在急性心衰患者中應(yīng)用加壓素2型受體拮抗劑，會(huì)升高心臟中本來(lái)就偏高的AVP水平，抑制代償性強(qiáng)心作用從而影響急性心衰患者的生存率”,Tilley說(shuō)。“我們認(rèn)為這一發(fā)現(xiàn)解釋了為什么加壓素2型受體拮抗劑無(wú)法提高患者生存率”,Feldman說(shuō)，“這也提示面對(duì)這種情況我們需要做的是聯(lián)用加壓素1型和2型受體拮抗劑；雖然我們目前還停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，沒(méi)有人體試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，但這應(yīng)該是未來(lái)的研究方向。”

    這也解釋了Feldman教授另一項(xiàng)針對(duì)加壓素2型受體拮抗劑（利伐普坦）的研究結(jié)果。該研究的部分結(jié)果發(fā)表于《Clinical Pharmacology & Therapeutics》雜志4月刊。該研究將約400名患者隨機(jī)分為利伐普坦組或?qū)φ战M，給藥60天。結(jié)果顯示利伐普坦雖然顯著降低了受試者的水鈉潴留，但未能改善受試者的生存率、認(rèn)知功能以及住院天數(shù)。而且，在給藥的前10天，利伐普坦組中死亡人數(shù)達(dá)到15人，高于對(duì)照組中的4人。雖然差異不存在顯著性，但FDA專(zhuān)家委員會(huì)還是一致投票反對(duì)其通過(guò)審批。

    托伐普坦雖然改善了癥狀但依然未能改善生存率或者住院時(shí)間這一結(jié)果與我們的預(yù)期不同，于是我們嘗試分析原因，認(rèn)為這也許與心臟加壓素受體相關(guān)。