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    前列腺癌是發(fā)生于男性前列腺組織中的惡性腫瘤，也是男性最常見的惡性腫瘤，其死亡率高居男性腫瘤第二位。人體分泌的雄激素可以結合癌細胞中的受體刺激促進癌細胞的分裂和增殖，從而促進腫瘤生長。 采用手術去勢（Surgical castration）或給予藥物阻止雄激素生成，可以控制已擴散至前列腺外的癌癥。然而在接受數(shù)年的治療后，這些癌癥往往會脫離對雄激素的需求，產生抵抗性。腫瘤細胞可能通過重編程這些雄激素受體，從而使它們能夠在缺乏激素刺激的情況下激活細胞生長基因，稱為對去勢治療無效的前列腺癌（CRPC）。

    來自Dana-Farber癌癥研究所的科學家們發(fā)現(xiàn)了一個分子開關，證實其可在無雄激素刺激的情況下促使晚期前列腺癌擴散。研究人員表示這一發(fā)現(xiàn)有可能促成對不再受控于激素阻斷藥物的前列腺癌的新治療。研究論文發(fā)表于12月14日的《科學》（Science）雜志上。

    來自Dana-Farber癌癥研究所的Myles Brown教授和劉小樂 (Xiaole Shirley Liu)教授為這篇論文的共同通訊作者。劉小樂教授畢業(yè)于北京大學，其研究領域為基因調控機制的生物信息和計算生物學研究，是該領域的領軍人物。 作為國際 ChIP-on-Chip 數(shù)據(jù)分析方面的開拓者，對前列腺癌、乳腺癌等研究也做出了突出貢獻。目前其擔任哈佛大學公共衛(wèi)生學院生物統(tǒng)計與計算生物學系的終身正教授、Dana- Farber 腫瘤研究所功能性癌癥表觀遺傳組學中心主任，和同濟大學生物信息學系教授并長江學者講座教授。

    在這篇論文中，研究人員報告稱發(fā)現(xiàn)了在雄激素抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)中表達增高的一種蛋白——EZH2的分子開關。EZH2是一種蛋白質復合物的組成部分，該復合物通常起關閉基因表達的作用。然而在雄激素抵抗性前列腺癌細胞中，“它沒有以人們曾經(jīng)認為的那種方式起作 用，” Myles Brown博士說。與之相反，EZH2切換到了一種不同的模式，激活了細胞生長基因（甚至在缺乏雄激素時），從而刺激了癌癥的危險生長及擴散。由此，研究人員提出用藥物來抑制EZH2這一意想不到的功能，有可能是治療CRPC腫瘤的一種有效新策略。

    眾所周知，EZH2是一種“表觀遺傳調控因子”，這意味著它可以不改變DNA的結構來調控基因的活性。Brown說以往的研究發(fā)現(xiàn)，在晚期雄激素抵抗性前列腺癌中EZH2水平顯著增高，但研究人員認為這一蛋白主要是通過關閉基因活性來發(fā)揮了作用——這是它的正常功能。

    研究人員在其他癌癥中對阻斷EZH2活性的幾種藥物進行了測試，他們的目的是用這些藥物來阻斷EZH2蛋白的基因抑制作用。結果，研究人員發(fā)現(xiàn)它們存在有害副作用風險。Brown說：“我們發(fā)現(xiàn)這并不是EZH2在CRPC中的重要功能。在這些癌癥中，EZH2對雄激素受體起作用，開啟了與細胞生長有關的基因。”因此，他認為采用避免靶向其基因抑制功能的EZH2抑制劑，或許是治療雄激素抵抗性前列腺癌的一種安全有效的策略。

    此外，Brown說EZH2蛋白本身是通過一種稱為PI3K的分子信號通路激活。當前有幾種PI3K抑制劑正在開展臨床實驗。組合幾種藥物同時抑制這一信號通路和EZH2蛋白，或許是對抗這種抵抗性前列腺癌的另一條途徑。