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    一、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤簡(jiǎn)介

    神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一類(lèi)起源細(xì)胞遍布于神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的腫瘤，可以產(chǎn)生和分泌常見(jiàn)的激素。最常見(jiàn)的腫瘤發(fā)生部位為消化系統(tǒng)和支氣管-肺區(qū)域。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率不斷上升，在美國(guó)為僅次于大腸癌的第二大胃腸道腫瘤。大部分神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤生長(zhǎng)緩慢，早期難以發(fā)現(xiàn)，通常都是在已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移之后才診斷出來(lái)，淋巴結(jié)合肝臟是最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位。提示神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床表現(xiàn)有：潮紅、腹瀉、腹痛、消化不良、脂肪瀉、氣喘、潰瘍、低血糖、風(fēng)疹、糙皮病、咖啡牛奶斑等。
    原發(fā)灶的完全性手術(shù)切除是最主要的治療手段。

    二、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病因

    神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的病因未明。多為散發(fā)，少數(shù)可見(jiàn)家族聚集性。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤起源于胰島細(xì)胞、胃腸組織（來(lái)源于整個(gè)腸道的彌漫性神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞）、呼吸道上皮細(xì)胞內(nèi)的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和分布在甲狀腺的濾泡旁細(xì)胞（這類(lèi)腫瘤被稱(chēng)為甲狀腺髓樣癌）。

    三、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理解剖

   3.1  神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤鏡下特點(diǎn)

    腫瘤細(xì)胞較小，呈多邊形、卵圓形，胞漿中等量，核圓較深染，染色質(zhì)分布較均勻，無(wú)明顯核仁。細(xì)胞排列方式可呈實(shí)心巢狀、結(jié)節(jié)狀、菊形團(tuán)狀等。核分裂像少見(jiàn)。

    3.2 小細(xì)胞NEC鏡下特點(diǎn)

    小或中等大小癌細(xì)胞，像淋巴細(xì)胞，大小約十成熟淋巴細(xì)胞的2倍，胞漿少，彌漫性或呈巢狀生長(zhǎng)。核分裂像常見(jiàn)，壞死比較常見(jiàn)，1/4的病例混雜少量（<30%）腺癌或鱗癌成分。典型的小細(xì)胞癌HE即可判斷。

    3.3 大細(xì)胞NEC鏡下特點(diǎn)

    腫瘤由大細(xì)胞組成，大細(xì)胞可呈巢狀、小梁狀、菊?qǐng)F(tuán)形狀和柵欄狀排列。與小細(xì)胞癌相比，LCNECs細(xì)胞的胞質(zhì)豐富，核空泡化明顯，核仁突出，?？梢?jiàn)到局部的壞死。必須有兩個(gè)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物（CgA,Syn,CD56）陽(yáng)性才能診斷為L(zhǎng)CNEC.

    四、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類(lèi)分型

    4.1 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤按組培起源分類(lèi)

    胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（屬于中腸）
    -胃泌素瘤
    -胰島素瘤
    -胰高血糖素瘤
    -VIP瘤
    -生長(zhǎng)抑素瘤
    -胰多肽瘤
   

    其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤
   -前場(chǎng)腫瘤
    肺
    胃
    十二指腸起始部
    -中腸腫瘤
    十二指腸降段
    空腸
    回腸
    右半結(jié)腸
    -后腸腫瘤
    橫結(jié)腸，左半結(jié)腸，乙狀結(jié)腸
    直腸

    4.2 NCCN指南中的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理分類(lèi)

    分為8個(gè)類(lèi)別（每類(lèi)均有各自的治療推薦）

    -類(lèi)癌（非胰腺NEN）
    -胰島細(xì)胞瘤（胰腺內(nèi)分泌瘤）
    -原發(fā)部位不明的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤
    -腎上腺腫瘤（包括腎上腺皮質(zhì)瘤和腎上腺偶發(fā)瘤）
    -嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤
    -分化差（高分級(jí)或惡性）/小細(xì)胞腫瘤
    -多發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌瘤I型（MEN1）
    -多發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌瘤II型（MEN2）

    五、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤按癥狀分類(lèi)

    神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可以大體被分為有臨床癥狀和無(wú)臨床癥狀2類(lèi)，術(shù)語(yǔ)描述為有功能型和無(wú)功能型。

    5.1 無(wú)功能型

    可能是胰腺或非胰腺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

    沒(méi)有特異性癥狀

    部分晚期神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者可以保持多年沒(méi)有癥狀

    經(jīng)常表現(xiàn)為晚期患者，可能與血清高水平胰腺多肽相關(guān)。

    5.2 功能型

    胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤：因過(guò)多釋放激素引起癥狀

    -可能包括胰島素瘤、胃泌素瘤、VIP瘤、胰高血糖素瘤或類(lèi)癌綜合癥，基于其分泌的激素可能很特征化的描述這些綜合癥

    其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤：分泌5-羥色胺和其他血管活性物質(zhì)引起的癥狀

    -癥狀可能包括陣發(fā)性潮紅、喘鳴、腹瀉和最終的右側(cè)心瓣膜病變。

    六、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤問(wèn)診與查體

    6.1 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤關(guān)鍵診斷因素

    6.1.1 突觸素陽(yáng)性表達(dá)

    突觸素式一種突出囊泡膜蛋白，在所有正常的和腫瘤的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中均可出現(xiàn)，在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中廣泛表達(dá)。

    6.1.2 嗜鉻粒蛋白A陽(yáng)性表達(dá)

    嗜鉻粒蛋白A是一種位于基質(zhì)中的大分泌顆粒（>80nm）中的蛋白，與突觸素不同，在腫瘤細(xì)胞的胞漿中呈不均勻表達(dá)甚至不表達(dá)，直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中常缺乏表達(dá)，在大多數(shù)具有大量分泌顆粒的分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中呈強(qiáng)陽(yáng)性

    6.1.3 Ki67/MIB1陽(yáng)性表達(dá)
    一種在細(xì)胞核中表達(dá)的具有細(xì)胞周期依賴(lài)性的標(biāo)志物，用于區(qū)分腫瘤細(xì)胞分化增殖的程度。

    七、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤輔助檢查

    7.1 優(yōu)先檢查

    7.1.1常規(guī)成像

    檢查描述：
    CT、MRI、超聲、血管造影

    意義
    小于1cm的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的成功率低于50%

    7.1.2 神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物的免疫染色

    檢查描述：
    突觸素：一種突出囊泡膜蛋白，在所有正常的和腫瘤的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中均可出現(xiàn)，在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中廣泛表達(dá)。
    嗜鉻粒蛋白A:一種位于基質(zhì)中的大分泌顆粒（>80nm）中的蛋白，與突觸素不同，在腫瘤細(xì)胞的胞漿中呈不均勻表達(dá)甚至不表達(dá)，直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中常缺乏表達(dá)，在大多數(shù)具有大量分泌顆粒的分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中呈強(qiáng)陽(yáng)性

    意義
    診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的必備條件

    7.1.3 增值標(biāo)志物的免疫染色

    檢查描述：
    Ki67/MIB1:一種在細(xì)胞核中表達(dá)的具有細(xì)胞周期依賴(lài)性的標(biāo)志物

    意義：
    用于區(qū)分腫瘤細(xì)胞分化增殖的程度

    7.2 可選檢測(cè)

    7.2.1 生長(zhǎng)抑素受體掃描（SRS）

    檢查描述：
    >80%的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（胰島瘤除外）過(guò)表達(dá)SR（特別是R2,5）
    用于探查原發(fā)性（胰島瘤除外）和轉(zhuǎn)移性（肝、骨等）胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[1]

    意義
    敏感度高：可探查50%至80%原發(fā)性胰腺NEN（胰島瘤或十二指腸胃泌素瘤較少）和超過(guò)90%轉(zhuǎn)移性疾病。

    7.2.2超聲內(nèi)鏡（EUS）

    意義：
    對(duì)于定位胰島瘤特別有效（可識(shí)別出約90%的胰腺內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）

    7.2.3術(shù)中定位

    檢查描述：
   術(shù)中超聲

    意義
    用于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和小的十二指腸腫瘤（特別是十二指腸胃泌素瘤）

    7.2.4 激素免疫染色

    檢查描述：
    胰島素、胃泌素、5-羥色胺和其他等激素的免疫染色

    意義：
    用于激素綜合癥、原灶不明肝轉(zhuǎn)移或伴有激素綜合征的腫瘤隨訪(fǎng)
    5-羥色胺：首先提示非常原發(fā)可能
    胃泌素：提示十二指腸或胰腺原發(fā)可能
    胰高血糖素/胰多肽：提示胰腺原發(fā)可能

    7.2.5 生長(zhǎng)抑素受體的免疫染色

    檢查描述：
    SSTR2陽(yáng)性的GEP-神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在多數(shù)情況下可進(jìn)行奧曲肽掃描檢查

    意義：
    診斷性/治療性的腫瘤處理

    7.2.6血管標(biāo)志物的免疫染色

    意義：
    有助于檢驗(yàn)?zāi)[瘤的血管侵犯情況

    八、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)

    診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的必備條件

    組織病理學(xué)

    分化好
    分化差

    表達(dá)NE標(biāo)記物

    突觸素（Synaptophysin,Syn）
    嗜鉻粒細(xì)胞（Chromogranin,CgA）

    增殖活性
    G1-G3

    分期
    pTNM

    神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的TNM分期

    九、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療目標(biāo)

    對(duì)于局限期病變，手術(shù)室局限性腫瘤的主要治療手段，并且可能達(dá)到治愈，可根治性切除患者的5年生存期達(dá)到80-100%.大部分GEP-神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者為轉(zhuǎn)移性疾病。但手術(shù)仍然在降低腫瘤體積中起重要作用，可以在藥物治療之前或同時(shí)進(jìn)行手術(shù)治療。

    若能夠進(jìn)行R0切除，切除轉(zhuǎn)移病灶是一種治愈的潛在選擇。其他減瘤手段也是極為重要的，如射頻消融術(shù)和肝轉(zhuǎn)移灶的栓塞/化療栓塞。部分選擇性病例可以考慮進(jìn)行肝移植，如年輕患者、無(wú)肝外轉(zhuǎn)移證據(jù)并且原發(fā)灶可切除。

    十、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療細(xì)則

    胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療

  10.1   NCCN對(duì)原發(fā)性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的推薦

   10.1.1  治療方法：手術(shù)切除，同時(shí)治療激素過(guò)量引起的癥狀

    依據(jù)：原發(fā)性和局部復(fù)發(fā)病灶

    10.1.2 治療方法：放射治療

    依據(jù)：對(duì)于無(wú)法切除的局限在區(qū)域性的病變，用來(lái)控制癥狀

   10.1.3  治療方法：臨床試驗(yàn)

    依據(jù)：用于無(wú)法手術(shù)切除的局限在區(qū)域性的病變和轉(zhuǎn)移性病灶

    *全部為2A類(lèi)證據(jù)推薦

    10.2 NCCN對(duì)無(wú)法切除和或轉(zhuǎn)移性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的推薦

    10.2.1 治療方法：生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物*

    例如：奧曲肽

    依據(jù)/注意：主要目的是緩解癥狀，對(duì)腫瘤進(jìn)展的影響有限

    10.2.2  治療方法：化療藥物#

    例如：卡倍他濱；鏈脲霉素；阿霉素；達(dá)卡巴嗪；5-氟尿嘧啶；替莫唑

    依據(jù)/注意：細(xì)胞毒性化療藥物作用有限

    10.2.3 治療方法：靶向藥物**

    例如：依維莫司舒尼替尼

    依據(jù)/注意：III期臨床試驗(yàn)

   10.2.4  治療方法：肝臟介入治療***

    例如：動(dòng)脈栓塞，放射性栓塞，化療栓塞，局部消融治療

    依據(jù)/注意：可作為肝臟轉(zhuǎn)移為主要病變患者的姑息性治療選擇

    10.2.5  治療方法：伴或不伴雙磷酸鹽的放射治療

    依據(jù)/注意：疼痛的骨轉(zhuǎn)移##

    *2B類(lèi)證據(jù)；#2A類(lèi)證據(jù)；**證據(jù)等級(jí)未確定

    ***除局部消融治療外，均為2A類(lèi)證據(jù)

    ##對(duì)有癥狀的疾病為2A類(lèi)證據(jù)，對(duì)無(wú)癥狀的疾病為2B類(lèi)證據(jù)

    十一、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療進(jìn)展

    實(shí)體瘤的形成必須依賴(lài)血管的生成。與正常組織相比，神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤s組織中的VEGF過(guò)表達(dá)。一項(xiàng)回顧性的研究結(jié)果表明，VEGF的表達(dá)水平與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤s患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）呈負(fù)相關(guān)。另外，大約70%的CI-神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤s患者表達(dá)PDGF受體（PDGFR）。由于腫瘤細(xì)胞和間質(zhì)中均存在PDCFR-α，說(shuō)明自分泌環(huán)可能有利于腫瘤生長(zhǎng)，而腫瘤周?chē)拈g質(zhì)和毛細(xì)血管中的PDGFR-[3表達(dá)更強(qiáng)。因此，PDGFR可能是治療這類(lèi)腫瘤的一個(gè)最佳的靶點(diǎn)。

    貝伐珠單抗是人源化的抗VECF單抗，與VEGF家族的A亞型結(jié)合并使之失效。一項(xiàng)研究顯示，44例晚期、高分化的GI-神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者隨機(jī)接受貝伐珠單抗或聚乙二醇IFN-α-2b（0.5mg/kg,1次/周）治療18周，或直到腫瘤進(jìn)展。在治療18周或腫瘤進(jìn)展后，患者進(jìn)入兩藥聯(lián)合的第二個(gè)階段。結(jié)果顯示，貝伐珠單抗組的22例患者中，部分緩解（PR）4例，穩(wěn)定（SD）17例；而在聚乙二醇IFN-α-2b組中，無(wú)一例PR.貝伐珠單抗組18周的PFS率高于對(duì)照組（95%和68%,P=0.02）。

    舒尼替尼是靶向VEGFR1——VEGFR3、PDGFR-α和PDGFR-β、干細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（c-Kit）、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系衍化的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體（RET）和類(lèi)FMS的TK-3（Flt-3）的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，具有抗腫瘤和抗血管生成的作用。一個(gè)入組107例GEP-神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤s患者的多中心Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，66例以前接受過(guò)全身治療的晚期GEP-p神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤s患者，其舒尼替尼治療有效率為16.7%,TTP為7.7個(gè)月。在另一項(xiàng)大規(guī)模的國(guó)際多中心、雙盲的Ⅲ期臨床研究中，比較了舒尼替尼和安慰劑治療6個(gè)月內(nèi)有進(jìn)展的高分化p神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤s患者。結(jié)果顯示，與安慰劑比較，舒尼替尼可顯著延長(zhǎng)患者的PFS（5.5和11.4個(gè)月，P=0.0001）。經(jīng)***數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)建議，該研究提前結(jié)束。盡管這項(xiàng)研究不能評(píng)價(jià)生存時(shí)間的差異，但Kaplan-Meier分析顯示，舒尼替尼可顯著延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間（P=0.02）[3].目前，美國(guó)食品與藥品管理局已經(jīng)批準(zhǔn)舒尼替尼用于治療分化好的晚期p神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤s.

    Raf信號(hào)通道的上調(diào)與GEP-神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病有關(guān)。索拉非尼是用于阻滯Raf激酶，靶向VEGFR-2、VEGFR3、PDCFR-β、Flt-3和c-Kit的小分子。在一項(xiàng)入組93例晚期CEP-神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的Ⅱ期臨床研究中，索拉非尼治療后的PR率達(dá)12%,中位PFS為9.6個(gè)月（p神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤s為12.7個(gè)月，類(lèi)癌為9.1個(gè)月）。Pazopanib是靶向VEGFR1——VEGFR3、PDGFR-α和PDGFR-β、c-Kit的多靶點(diǎn)藥物，具有抗腫瘤和抗新生血管生成的雙重作用。最近的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中，采用Pazopanib（800mg）及其聯(lián)合奧曲肽LAR（1次/月）分別治療高分化GI-神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和p神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者。結(jié)果顯示，20例GI-神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者無(wú)一例有效；而在30例接受Pazopanib聯(lián)合奧曲肽LAR治療的p神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中，PR5例（17%），中位PFS為11.7個(gè)月。

    PI3K/Akt/mTOR通路在調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)、代謝、運(yùn)動(dòng)和生存中起關(guān)鍵作用，在p神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的形成和發(fā)展中有重要作用。第一個(gè)治療p神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的mTOR抑制劑是Temsirolimus.在一項(xiàng)入組36例晚期CEP-神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的Ⅱ期臨床研究中，Temsirolimus采用25mg、靜滴、每周1次的給藥方案。結(jié)果顯示，p神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的有效率和SD率分別為6.7%和60%,GI-神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤則分別為4.8%和57.1%.GI-神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和胰腺腫瘤的中TTP分別為10.6和6個(gè)月。在另一個(gè)mTOR抑制劑依維莫斯（RADO01）的Ⅱ期臨床研究中，采用RADO01聯(lián)合奧曲肽LAR治療67例晚期低、中分化GEP-神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者，其有效率和SD率分別為22%和70%,中位生存時(shí)間為60周。這個(gè)結(jié)果推動(dòng)了RADO01治療晚期神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床研究，即RADIANT項(xiàng)目。RADIANT項(xiàng)目由3個(gè)試驗(yàn)組成，其中RADIANT-1是針對(duì)晚期p神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的Ⅱ期臨床研究。第一組的115例患者接受RADO01單藥10mg/d,第二組的45例患者接受相同劑量的RADO01+奧曲肽LAR.結(jié)果顯示，第一組患者的有效率為9.6%,SD率為67.8%,中位PFS為9.7個(gè)月。盡管這個(gè)研究的目的并非是要比較兩組患者的療效，但結(jié)果提示，聯(lián)合組的療效更好，中位PFS為16.7個(gè)月，臨床獲益率為84.4%.RADIANT-2比較的是奧曲肽LAR±RADO01治療晚期類(lèi)癌的療效，結(jié)果顯示，奧曲肽LAR+RADO01的PFS為16.4個(gè)月，顯著長(zhǎng)于奧曲肽LAR單藥（11.3個(gè)月，P=0.026）。而RADIANT-3是RADO01對(duì)比安慰劑治療進(jìn)展期p神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果顯示，RADO01降低了65%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，中位PFS是安慰劑組的2.4倍（11.04和4.6個(gè)月）。

    目前，正在研究的幾個(gè)腫瘤通路中，類(lèi)胰島素生長(zhǎng)因子受體（IGFR）是GEP-神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療最有希望的靶點(diǎn)之一。IGFR在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中過(guò)表達(dá)，能促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)，抑制凋亡，調(diào)控細(xì)胞的黏附和運(yùn)動(dòng)。有研究表明，抑制IGFR-1通路能誘導(dǎo)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤s細(xì)胞系的凋亡和細(xì)胞周期的阻滯。MK-0646是阻斷IGFR-1的單抗，在一個(gè)針對(duì)晚期GI-神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和p神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的小型Ⅱ期臨床研究中，入組了25例患者，其中SD（>6個(gè)月）5例。

    十二、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤預(yù)后

    胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的中位生存期為38個(gè)月，SEER數(shù)據(jù)庫(kù)分析了1274例患者，發(fā)現(xiàn)分期：局部病變、區(qū)域性病變和遠(yuǎn)處病變是生存期的預(yù)后因素[1].疾病期別越晚預(yù)后越差