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    癌癥是基因病——在幾十年前，有些科學(xué)家就已經(jīng)認(rèn)識(shí)到了這一點(diǎn)：1986年，來(lái)自意大利的諾貝爾獎(jiǎng)得主Renato Dulbecco在談到為什么一定要測(cè)定整個(gè)人類基因組序列的時(shí)候說(shuō)：這是打贏對(duì)癌癥戰(zhàn)爭(zhēng)的唯一途徑。
 

    在2011年與世長(zhǎng)辭之前，改變世界的喬幫主 Steve Jobs一直在接受美國(guó)一家基于基因組測(cè)序的癌癥個(gè)性化診治公司的治療。談到這項(xiàng)技術(shù)，他說(shuō)：“我要么是第一個(gè)能夠擺脫癌癥的人，要么會(huì)是最后一個(gè)因?yàn)榘?癥而過(guò)世的人。”

    他們是對(duì)的，但是可能超前了一點(diǎn)：癌癥基因組遠(yuǎn)比我們想象的復(fù)雜，我們獲得了這個(gè)兇神惡煞的一部分密碼，但是如何解密卻是一個(gè)巨大的工程。幸運(yùn)的是我們走對(duì)了路，癌細(xì)胞的基因組里面確實(shí)發(fā)生了巨大的變化。

    上世紀(jì)80年代，人們?cè)谀[瘤組織中發(fā)現(xiàn)了TP53的突變，這是在所有癌癥中最普遍存在的一個(gè)基因突變：有 45%以上的癌癥基因組里TP53都發(fā)生了突變。TP53實(shí)際上是一個(gè)抑癌基因，它就像是一個(gè)分子開(kāi)關(guān)，嚴(yán)格控制著細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖，那些由于TP53突變 而失去控制的癌細(xì)胞因此就獲得了無(wú)限增殖的能力；還有一些基因叫原癌基因，比方說(shuō)KRAS是一種激酶，某種突變形式會(huì)讓它獲得持續(xù)的激活，從而使癌細(xì)胞失控。

    像TP53和KRAS這樣的腫瘤相關(guān)基因目前總發(fā)現(xiàn)了幾百個(gè)，幾乎每個(gè)癌癥病人的癌組織中都會(huì)發(fā)現(xiàn)這些基因中的某幾個(gè)發(fā)生了突變。不要以為科學(xué)家們只 是好奇，發(fā)現(xiàn)這些突變是有非常重大的臨床指導(dǎo)意義的——EGFR在非小細(xì)胞肺癌中突變率并不高（10-35%），但是科學(xué)家由此開(kāi)發(fā)出專門針對(duì)EGFR突 變的靶向藥物，已經(jīng)造福了無(wú)數(shù)的攜帶該突變的癌癥病人。

    癌細(xì)胞會(huì)將自己的DNA釋放到血液中，隨著癌細(xì)胞DNA一并釋放到血液中的，是它們所攜帶的各類突變——而這些突變，就是我們識(shí)別癌癥 的密碼。大體來(lái)說(shuō)，這些密碼包括點(diǎn)突變（SNV），短的插入缺失（InDel），拷貝數(shù)變異（CNV），結(jié)構(gòu)變異（SV）等等。我們知道，血漿中的 cfDNA,只有一小部分（平均5-10%）是來(lái)自于癌細(xì)胞，這就相當(dāng)于把密碼信息稀釋了十倍甚至幾十倍，那么我們還能識(shí)別這些密碼嗎？
 

    圖2 不同分期癌癥的ctDNA檢出情況

    科學(xué)家給出的答案是肯定的：在幾乎所有種類的癌癥中，都檢測(cè)到了ctDNA所帶有的標(biāo)志性突變，并且腫瘤越晚期，病情越嚴(yán)重，腫瘤的惡性程度越高， ctDNA特有突變的頻率就越高。一項(xiàng)針對(duì)15種癌癥進(jìn)行的ctDNA測(cè)序研究顯示，分別有47%,55%,69%,82%的I-IV期癌癥病人中能檢測(cè) 到高于一定頻率的ctDNA突變；而另一項(xiàng)使用更高靈敏度測(cè)序技術(shù)的研究則表示，對(duì)于II期以上的病人，均能100%檢測(cè)到突變。

    該研究組還比較了不同種癌癥中檢出ctDNA突變的比例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同的癌癥有較大的差異，卵巢癌，結(jié)直腸癌等幾乎能百分之百檢測(cè)到ctDNA,而腦腫瘤的檢出率不到10%——這或許和不同組織的特性，如血腦屏障有關(guān)。

    腫瘤是有異質(zhì)性的，同一個(gè)腫瘤的不同部位基因組是有差異的，同一個(gè)病人的原發(fā)癌和轉(zhuǎn)移癌基因組也是有差異的——但是它們將ctDNA釋放進(jìn)的是同一個(gè)血液循 環(huán)系統(tǒng)——這也就意味著，ctDNA比單獨(dú)一塊腫瘤組織有更好的代表性。一個(gè)研究小組分析了一個(gè)有多處腫瘤的病人，證實(shí)ctDNA確實(shí)來(lái)自于所有的腫瘤組 織，甚至有的還有可能來(lái)自于影像學(xué)觀察不到的微小癌腫。