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    JAMA Oncology 近期發(fā)表了一篇關于遺傳性乳腺癌/卵巢癌高危人群進行多基因檢測的研究及特約評論。多基因檢測對于遺傳性乳腺癌/卵巢癌高危人群具有一定的意義，但更重要的是其能推動臨床管理和推薦的優(yōu)化以及臨床指南的更新。

    一項最新的研究表明，對于遺傳性乳腺癌或卵巢癌的高危人群，與僅進行BRCA1和BRCA2基因突變篩查相比，多基因檢測可能會提供更多可操作的信息。

    馬薩諸塞州總醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科項目主任、哈佛醫(yī)學院教授，研究主要作者Leif W. Ellisen博士講到，“我們發(fā)現(xiàn)有3.8%的遺傳性乳腺癌/卵巢癌，BRCA1/2基因突變篩查陰性，但伴有其它基因突變。由于預計攜帶BRCA1/2基因突變的患者比例僅約為9％，表示攜帶與患癌風險相關的其它基因突變的患者比例有著潛在的上升空間。明確這些基因突變，可能將改變對這部分人群及其家族短期、長期的管理。我們需要制定行之有效的管理指南，提高高危人群的預后。”

    他指出，人群中基因突變攜帶者的比例占52%，這將要求我們進行范圍更廣的癌癥篩查和/或預防措施，而不僅僅是基于個人或家族癌癥史作出建議。

    顧慮如影隨形

    然而，多基因測試并非毫無顧慮。華盛頓大學醫(yī)學中心的Elizabeth M. Swisher博士在隨后的評論中講到，反對多基因檢測的主要理由是需要避免因其提供醫(yī)療管理指南以外的基因突變信息而造成的傷害。“在許多高危家族中，由于我們不能明確誰才是真正高危的患者，從而已經(jīng)對其它家族成員造成了傷害。” 她舉了一個例子，一對姐妹，其中一位患有卵巢癌，另一位BRCA1/2基因突變檢測陰性。“大多數(shù)醫(yī)生會推薦年齡適合的一級女性親屬進行預防性輸卵管卵巢切除術，然而其中有50%的人其實沒有患癌風險。”對于有家族癌癥史的患癌女性可能需要一個更加全面的基因評估來明確卵巢癌病因，如RAD51C突變。“明確家族卵巢癌的病因后，可對高危親屬進行檢測，這樣能避免對無家族患癌風險的女性進行不必要的干預。同時，對于這種情況下的高危親屬，不檢測的危害遠遠大于多基因測試。”

    她指出，多基因測試正在迅速成為評估遺傳性癌癥風險的常用方法，“我們必須繼續(xù)評估多基因檢測對臨床診療和患者體驗的影響，并為攜帶罕見基因突變的患者提供有效的癌癥預防指南。”

    Ellisen博士對此表示贊同--確實應考慮不確定性，尤其是很多基因與癌癥的相關風險要小于BRCA1/2。而另一種不確定性在于對測試結(jié)果的解釋，即在任何遺傳檢測中都會出現(xiàn)的，所謂的“意義不明的突變”。“這些突變大多數(shù)是良性的，但其不確定性非常麻煩，并且我們需要對患者及其他醫(yī)生進行合理的解釋。這種不確定性的需要檢測人員對這些檢測結(jié)果所提供的癌癥相關的額外信息做一權(quán)衡，以幫助患者和醫(yī)生在癌癥篩查及預防上做出知情決定。我們的研究表明，這些信息甚至很可能在現(xiàn)有指南下改變許多基因突變陽性患者的管理。”他補充說。

    管理面臨改變

    Ellisen博士的研究組指出，已有很多研究組發(fā)表的許多著眼于非BRCA1/2突變流行病學的研究。然而，他們認為他們的研究與眾不同，包括其研究隊列的規(guī)模和個人和家族史詳細數(shù)據(jù)的有效性--這些數(shù)據(jù)是直接從參與者處收集到的。并且研究還考察了這些突變基因?qū)颊吖芾淼囊饬x--一個尚未完全發(fā)掘的領域。

    自2001年至2014年，共有1046名參與者在三個研究中心進行了關于遺傳性乳腺癌或卵巢癌風險評估的基因檢測/咨詢，具體為馬薩諸塞州總醫(yī)院癌癥風險評估中心、斯坦福大學臨床癌癥遺傳學項目和Beth Israel Deaconess醫(yī)療中心乳腺癌/卵巢癌遺傳學診所及他們的分支機構(gòu)。大多數(shù)參與者為女性，其中83％伴有乳腺癌和/或卵巢癌個人史。所有參與者均經(jīng)過檢測且不攜帶BRCA1或BRCA2基因突變。

    在這項研究中，669名參與者進行了遺傳性癌癥綜合征29項基因檢測（Invitae），377名參與者進行了MyRisk 25項基因檢測。兩種檢測均包括已經(jīng)明確的遺傳性乳腺癌和/或卵巢癌的高危、中危和低危易感基因。1046名參與者中有3.8％（95％CI 2.8％ - 5.2％）攜帶BRCA1和BRCA2以外易感基因突變，最常見的是中危遺傳性乳腺癌和/或卵巢癌易感基因（CHEK2、ATM和PALB2）和林奇綜合征易感基因。

    這40名參與者中有10名推薦更改管理方案，包括計劃增加篩查和預防性手術等。20名參與者攜帶高危易感基因突變，突變基因的鑒定將改變他們檢測前有關篩選和/或預防手術的建議。23名攜帶非BRCA基因突變的參與者與40名攜帶BRCA1和BRCA2以外基因突變的參與者進行了比較分析。52％的參與者在檢測后依照現(xiàn)有的共識和指南，將接受額外的篩查和/或預防的建議。

    Ellisen博士及其的同事們發(fā)現(xiàn)，明確這些基因?qū)ζ浼易宄蓡T比對參與者本身更有意義。在突變基因陽性的情況下，72%參與者的一級親屬被推薦進行基因檢測。

    指南亦需更新

    目前，多基因檢測尚未成為標準的臨床實踐。Ellisen博士解釋說，關于這些檢測的意義在腫瘤遺傳學界出現(xiàn)了一些分歧。“與BRCA1/2的指南相比，多基因檢測增加的基因，缺乏具體的臨床實踐指南，甚至有些沒有指南。在這種情況下，我們需要為這些與癌癥風險相關的特定基因制定指南。我們的研究表明，即使伴有這么多的不確定性，在符合接受遺傳性乳腺癌/卵巢癌基因檢測的患者中發(fā)現(xiàn)特定基因突變，其意義遠不止基于個體和家族史進行臨床建議，更能推動癌癥篩查和/或預防的臨床建議的優(yōu)化”。

    但是多基因測試增加了患者理解數(shù)據(jù)的難度，我們需要整理這些數(shù)據(jù)，以便于幫助患者更好的理解檢測結(jié)果及所代表的含義。Ellisen博士強調(diào)，“這很關鍵，基因檢測變得越來越復雜，患者應該得到專家的幫助以決定是否進行檢測、采取何種檢測以及如何解讀檢測結(jié)果。這一過程將涉及到遺傳學咨詢?nèi)藛T、醫(yī)生及其他精通檢測意義的信息提供人員。”