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 　　造血干細胞是一類來源于骨髓，具有生成各種血細胞能力的成體干細胞。其以兩種狀態(tài)存在：一種作為預備役部隊靜靜坐等召喚，而活躍部隊則不斷地增殖，每天生成數十億的血細胞。

　　現在，斯托爾斯醫(yī)學研究所（Stowers Institute for Medical Research）的研究人員揭示出了維持這兩種狀態(tài)微妙平衡的新機制。相關研究論文刊登在了近期出版的《自然》（Nature）雜志上。

　　在這項最新研究中，研究人員證實，基因組印記（genomic imprinting）阻止了過早召喚后備造血干細胞?；蚪M印記是指在哺乳動物中特異地關閉兩個基因拷貝其中一個的一種特殊遺傳現象。

　　研究人員解釋道，活躍造血干細胞形成了日常供給線，不斷地補充耗盡的血液細胞和免疫細胞，而儲備庫則作為備用系統，在需求增長時介入替代受損的活躍造血干細胞。要維持這一終身造血干細胞戰(zhàn)略儲備庫，確保后備成員不會同時一起被動員至關重要。基因組印記提供了另一層的調控。

　　有性生殖會生成帶有一對等位基因的后代，兩個基因拷貝，一個來自父親，一個來自于母親。大多數的基因兩個拷貝均表達，然而在哺乳動物和有袋類動物卵細胞或精細胞發(fā)育過程中，一小部分的基因會得到“印記”。這些基因組印記不僅可以區(qū)分父源和母源基因，還能夠特異地關閉后代這些基因的一個拷貝。

　　基因組印記是調控胎兒生長和發(fā)育的一個重要機制，理所當然，錯誤的印記與人類的疾病也存在關聯。然而，科學家們對于基因組印記是否在成人干細胞中也發(fā)揮作用卻不是很清楚。

　　在早先的一些小鼠研究中，李凌衡和他的合作者們證實，隨著造血干細胞踏上它們的旅程，從靜息儲備細胞轉變?yōu)槎嘧V系祖細胞，幾個印記基因的表達會發(fā)生改變。

　　而在這項最新研究中，研究人員將焦點放在了一個差異印記控制區(qū)域上，其驅動了母源等位基因和父源等位基因分別表達 H19 和 Igf2 。

　　該研研究人員開發(fā)了一種小鼠模型，能夠特異地除去母源等位基因的這一印記控制區(qū)域。因此，控制生長的 H19 基因不再活躍，而父源和母源等位基因現在均可表達促進細胞分裂的 Igf2 基因。

　　為了評估印記控制喪失對于維持靜息造血干細胞池的影響，研究人員分析了小鼠骨髓中靜息的、活躍的以及分化造血干細胞的數量。研究人員表示，當基因組印記提供的表觀遺傳控制被除去時，大量的靜息造血干細胞被激活，造成了一批激活干細胞通過不同的成熟階段。

　　此后，研究人員仔細地調查了 Igf2 信號通路在誘導靜息造血干細胞啟動分裂，成熟為多譜系祖細胞，最終生成特化血細胞中的作用。

　　Igf2 是一種重要的生長因子，在胎兒發(fā)育過程中高度活躍，其調控失?？蓪е吕?Beckwith-Wiedemann 綜合征等過度發(fā)育疾病。它通過 Igf1 受體，誘導一個胞內信號級聯反應刺激細胞增殖，發(fā)揮促生長效應。

　　Igf1 受體的表達受到 H19 的調控。 H19 基因的不同尋常之處在于，它可以編碼一種稱作為 miR-675 的調控 microRNA，轉而抑制 Igf1 受體的翻譯。研究人員表示，當這一印記區(qū)域除去之時， Igf2 - Igf1 r信號通路被激活。由此產生的生長信號觸發(fā)了不適當的靜息造血干細胞激活和增殖，最終導致了儲備庫過早耗盡。

　　秀麗隱桿線蟲為科學家們提供了第一條線索，證實抑制 insulin/IGF 信號可以延長壽命，延緩衰老。

　　研究人員指出，IGF信號是保守的，但受到印記的影響，基因組印記在靜息儲備干細胞中抑制了IGF的活性。這確保了長期維持這一血液系統，支持了宿主長壽。

　　領導這一研究的是著名華人科學家、斯托爾斯醫(yī)學研究所的李凌衡（Linheng Li）教授，其長期致力于干細胞研究工作，在干細胞研究領域做出了突出的成績。曾獲全美血液學學會“優(yōu)秀學者獎”。擔任著國際一流醫(yī)學雜志 Cell Stem Cell、Stem Cells、AACR、JBC 等的編委及 Nature、Science 等的審稿專家。