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    Graves眼?。℅raves ophthalmopathy，GO）或稱甲狀腺相關(guān)性眼?。╰hyroid associated ophthalmopathy，TAO）是長(zhǎng)期以來困擾內(nèi)分泌醫(yī)師的常見病癥之一，目前尚無理想的治療方法，常用免疫調(diào)節(jié)、球后放射照射、眼眶減壓術(shù)等療法。Graves眼?。℅O）的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，目前認(rèn)為細(xì)胞免疫和體液免疫共同參與了Graves眼病（GO）的發(fā)生和發(fā)展。本文簡(jiǎn)要介紹Graves眼病免疫治療的新靶點(diǎn)。

    一、Graves眼?。℅O）免疫發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

    新近的研究顯示，眼部成纖維細(xì)胞是Graves眼病（GO）自身免疫過程中的主要靶細(xì)胞。組織特異性眼眶成纖維細(xì)胞有多種亞群，其中一類亞群能夠產(chǎn)生透明質(zhì)酸和炎癥介質(zhì)，主要為表達(dá)CD40的眼眶成纖維細(xì)胞，在機(jī)體其他組織并無發(fā)現(xiàn)；另一類亞群則能分化為成熟的脂肪細(xì)胞，稱為成纖維脂肪前體細(xì)胞，在一定條件刺激下，這些細(xì)胞可以分化為成熟的脂肪細(xì)胞，致球后脂肪組織容積增加。RT-PCR檢測(cè)可發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性Graves眼?。℅O）患者脂肪/結(jié)締組織中的過氧化物酶增殖物活化受體γ（PPAR-γ）水平明顯高于正常對(duì)照，而非活動(dòng)性Graves眼?。℅O）與正常對(duì)照間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故可認(rèn)為PPAR-γ亦是Graves眼?。℅O）病情活動(dòng)度的一項(xiàng)指標(biāo)。Graves病與Graves眼?。℅O）之間、甲狀腺刺激抗體水平與Graves眼?。℅O）的臨床活動(dòng)性之間的密切關(guān)系提示促甲狀腺激素受體（TSHR）可能是引發(fā)Graves眼病（GO）的交叉抗原。TSHR作為自身抗原的必要條件是在病變的眼眶組織中表達(dá)。

    研究證實(shí)TSHR mRNA及其蛋白可在眼眶脂肪組織內(nèi)表達(dá)，而Graves眼病（GO）眼眶脂肪組織的TSHR水平比非Graves眼?。℅O）患者高很多，表明TSHR在眼眶表達(dá)的增加可能參與疾病的發(fā)展。隨著眶內(nèi)脂肪形成增多，TSHR表達(dá)亦增加，TSHR、PPAR-γ、瘦素及脂聯(lián)素的mRNA水平在成熟脂肪細(xì)胞中比未分化細(xì)胞大約高10倍。Graves病患者的成纖維細(xì)胞可被體內(nèi)IgG激活，不僅可使透明質(zhì)酸產(chǎn)生增加，亦釋放出信號(hào)分子，刺激活性T細(xì)胞進(jìn)入炎性區(qū)域浸潤(rùn)，胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體（IGF-1R）介導(dǎo)這個(gè)過程，可能是Graves疾病的第二抗原，在淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)中發(fā)揮重要作用，而Graves眼?。℅O）患者循環(huán)血液中存在著抗IGF-1R的抗體，參與了Graves眼?。℅O）的發(fā)病過程。Graves病甲狀腺外組織表現(xiàn)相對(duì)局限在眼部及脛前小腿皮膚，部分是由于這些組織的成纖維細(xì)胞對(duì)細(xì)胞因子及其他一些免疫因素具有特殊敏感性。

    二、Graves眼病（GO）免疫治療的新靶點(diǎn)

    基于Graves眼?。℅O）免疫發(fā)病機(jī)制研究的新進(jìn)展，近來提出Graves眼?。℅O）免疫治療的一些新靶點(diǎn)。

    1. 阻斷T淋巴細(xì)胞共刺激信號(hào)：T細(xì)胞在Graves眼?。℅O）發(fā)病的早期發(fā)揮重要作用，其激活需要共刺激信號(hào)的刺激。T淋巴細(xì)胞共刺激信號(hào)抑制劑如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原（CTLA）4-Ig或Alefacept，可以阻斷激活T細(xì)胞所需的“第二信號(hào)”。通過以這些免疫反應(yīng)的早期步驟為靶點(diǎn)，在理論上這些藥物具有抑制抗體產(chǎn)生及炎癥細(xì)胞因子分泌的雙重作用。

    2. 排除B淋巴細(xì)胞：Graves眼?。℅O）患者體內(nèi)抗TSHR及IGF-1R的抗體參與疾病的發(fā)展，在早期階段排除B淋巴細(xì)胞可阻止其與CD20結(jié)合，阻斷抗體的產(chǎn)生，取得較好療效。當(dāng)前可獲得的生物制劑是抗CD20人鼠嵌合性單克隆抗體（RTX），即美羅華。其通過介導(dǎo)B細(xì)胞凋亡、補(bǔ)體介導(dǎo)和抗體依耐性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用而生效。RTX對(duì)低水平促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）的Graves眼?。℅O）患者有持久的緩解作用，但對(duì)抗體水平無影響，且似乎對(duì)高水平TRAb的Graves眼?。℅O）患者無效。

    3. 抑制細(xì)胞因子活性：許多學(xué)者以Th1細(xì)胞及巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子在疾病早期發(fā)病機(jī)制的作用為理論依據(jù)，認(rèn)為針對(duì)促炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)為靶點(diǎn)的單克隆抗體可能有獨(dú)特的治療作用，特別是TNF-α阻滯劑或IL-1受體阻滯劑等生物制劑在理論上是一個(gè)誘人的選擇。已有一些應(yīng)用TNF-α阻滯劑（依那西普、英夫利昔單抗）治療早期活動(dòng)性Graves眼病（GO）患者取得滿意效果之報(bào)道，而且并未發(fā)生嚴(yán)重的副作用。另外，細(xì)胞因子調(diào)節(jié)劑己酮可可堿（Ptx）也能抑制人類白細(xì)胞抗原（HLA）-DR的表達(dá)及TNF-α的轉(zhuǎn)錄，并降低 IL-1、IL-6及IFN-γ的產(chǎn)生，從而抑制這些炎性細(xì)胞因子刺激成纖維細(xì)胞合成和分泌葡萄糖胺聚糖（GAG）。有報(bào)道應(yīng)用Ptx治療Graves眼病（GO），可使患者的軟組織改變顯著改善、TNF-α及透明質(zhì)酸水平下降，但改善眼外肌功能及突眼度的作用尚不明確。

    4. 阻斷IGF-1R或TSHR：能阻斷IGF-1與其受體結(jié)合或以阻斷IGF-1R活性為靶點(diǎn)的藥物是Graves眼?。℅O）治療的另一個(gè)潛在選擇，因?yàn)樗麄兡芤种蒲h(huán)血液中IGF-1R抗體對(duì)眼外肌細(xì)胞的作用。由于IGF可能有一定的致癌作用，這類藥物并沒有得到積極的發(fā)展，包括抗IGF-1R抗體、IGF-1R酪氨酸激酶的小分子抑制劑以及反義RNA碎片。

    生長(zhǎng)抑素類似物（奧曲肽、蘭瑞肽、SOM230等）亦可直接阻斷IGF-1對(duì)組織的作用，也可通過減少血漿中生長(zhǎng)激素濃度而間接抑制IGF-1作用，減少GAG的合成；還可抑制T細(xì)胞釋放淋巴因子，抑制細(xì)胞因子的作用。

    5. 防止組織重塑：眶內(nèi)脂肪形成、透明質(zhì)酸沉積及炎癥的發(fā)展都會(huì)引起眼部組織重塑。以眼眶成纖維脂肪前體細(xì)胞向成熟脂肪細(xì)胞分化的早期階段為治療靶點(diǎn)是目前的研究熱點(diǎn)。作為重要的脂質(zhì)激活轉(zhuǎn)錄因子，PPAR-γ在脂肪細(xì)胞分化、成熟中起重要作用。相繼有報(bào)道對(duì)合并Graves眼?。℅O）的2型糖尿病患者應(yīng)用PPAR-γ激動(dòng)劑羅格列酮或吡格列酮治療后，眼球突出程度均加重。羅格列酮可促進(jìn)體外培養(yǎng)的眼眶成纖維脂肪前體細(xì)胞分化成熟，而PPAR-γ拮抗劑雙酚丙烷二環(huán)氧丙醚（BADGE）可拮抗羅格列酮等的作用，體外研究亦已證實(shí)PPAR-γ拮抗劑GW9662可抑制脂肪細(xì)胞的分化形成。因而，可以推測(cè)能特異性阻斷PPAR-γ的藥物將可能成為Graves眼?。℅O）的另一項(xiàng)有應(yīng)用前景的治療方法。

    另外，有研究表明環(huán)氧化酶抑制劑雙氯芬酸有抗PPAR-γ、抑制脂肪形成的作用。臨床試驗(yàn)證實(shí)口服秋水仙堿1.5 mg/d 1個(gè)月與口服潑尼松 0.75 mg·kg－1·d－1 1個(gè)月的效果相當(dāng)，且具有更好的安全性和耐受性，似乎可作為Graves眼病（GO）早期炎癥階段的一個(gè)新的治療選擇，且可長(zhǎng)期應(yīng)用以避免Graves眼?。℅O）的復(fù)發(fā)。

    相信隨著對(duì)Graves眼?。℅O）發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的進(jìn)一步深化，從Graves眼?。℅O）免疫治療新靶點(diǎn)著手，將能顯著提高其臨床療效、改善預(yù)后，并有助于最終戰(zhàn)勝這一頑疾。（Graves眼病免疫治療的新靶點(diǎn) 王堅(jiān)）