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    2013年12月，第55屆美國(guó)血液病學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)在美國(guó)新奧爾良如期舉行，來(lái)自世界各地的血液學(xué)專家再次相聚，分享該領(lǐng)域的重大進(jìn)展和成就。淋巴瘤領(lǐng)域的重要進(jìn)展無(wú)疑仍聚焦于B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）方面。

    “CAR”細(xì)胞治療：如同“智能**”

    最具有轟動(dòng)效應(yīng)的進(jìn)展非“CAR”細(xì)胞治療莫屬。所謂“CAR”,即“嵌合抗原受體”,是將患者T淋巴細(xì)胞采集、修飾，添加針對(duì)腫瘤細(xì)胞表面抗原的受體和促進(jìn)此類(lèi)修飾T細(xì)胞擴(kuò)增的病毒載體，隨后將其回輸患者體內(nèi)，修飾的T細(xì)胞在患者體內(nèi)與帶有靶抗原的腫瘤細(xì)胞結(jié)合，致其溶解破壞。

    由于病毒載體能夠大量擴(kuò)增這類(lèi)T細(xì)胞，因此其對(duì)腫瘤的殺傷力極強(qiáng)，堪比造血干細(xì)胞移植（SCT）支持下的大劑量化療。但是SCT猶如地毯式轟炸，而“CAR”細(xì)胞治療則更像是智能**，定向清除腫瘤細(xì)胞。

    “CAR”細(xì)胞治療并非新聞，在本次會(huì)議上之所以引起轟動(dòng)，與其在B細(xì)胞淋巴瘤方面取得的數(shù)項(xiàng)研究結(jié)果有關(guān)。15例極度難治/耐藥的B細(xì)胞淋巴瘤患者接受了針對(duì)CD19抗原的“CAR”治療，13例可評(píng)價(jià)患者中，12例有效，其中7例完全緩解（CR）。

    在慢性淋巴細(xì)胞白血病中進(jìn)行了2項(xiàng)研究，共入組32例患者，15例有效，7例達(dá)到CR,緩解持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)者達(dá)3年之久，修飾的T細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷作用可持續(xù)數(shù)月。研究還發(fā)現(xiàn)，患者治療無(wú)效的主要原因是修飾的T細(xì)胞在體內(nèi)擴(kuò)增不良。

    與驚人療效相伴隨的是嚴(yán)重的不良反應(yīng)，患者需入住重癥監(jiān)護(hù)室（ICU），但不良反應(yīng)往往是可逆性、暫時(shí)性的，主要與修飾T細(xì)胞在體內(nèi)擴(kuò)增導(dǎo)致遲發(fā)性細(xì)胞因子釋放和巨噬細(xì)胞反應(yīng)有關(guān)，可導(dǎo)致高熱、低血壓、呼吸困難、譫妄、失語(yǔ)癥和神經(jīng)毒性。但患者多數(shù)在2天內(nèi)開(kāi)始恢復(fù)，3周左右上述癥狀消失。

    不建議再實(shí)施的診療項(xiàng)目

    為防止過(guò)度診療，或者隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步和時(shí)間的推移，某些診療項(xiàng)目已經(jīng)被證實(shí)不再具有臨床價(jià)值，2013年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）和美國(guó)放射腫瘤學(xué)會(huì)（ASTRO）分別推出了“不建議再實(shí)施的診療項(xiàng)目”名單，此次會(huì)議中，ASH也推出了不建議再實(shí)施的5個(gè)臨床診療項(xiàng)目，其中與淋巴瘤相關(guān)的是限制CT在隨訪中的應(yīng)用。

    對(duì)于那些以治愈為目的、達(dá)到完全緩解且無(wú)任何癥狀的侵襲性淋巴瘤患者，如果治療結(jié)束后2年無(wú)復(fù)發(fā)，則不建議隨訪中再進(jìn)行CT檢查。

    雖然未被列入該名單，但與會(huì)專家仍然強(qiáng)烈提議：應(yīng)禁止采用細(xì)針穿刺活檢組織進(jìn)行淋巴瘤的病理診斷，推薦盡可能行完整淋巴結(jié)切除活檢。

    靶向藥物的新進(jìn)展：“新面孔”并不多

    靶向藥物相關(guān)的臨床研究依然是重頭戲，但“新面孔”并不多，主要是各種靶向藥物與R-CHOP（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+**+長(zhǎng)春新堿）方案的組合搭配，或者是2-3種靶向藥物的拼搭方案。

    彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤

    在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，R-CHOP方案依舊是主旋律，Ⅰb期臨床研究顯示，ibrutinib與R-CHOP聯(lián)合治療的總有效率（ORR）為100%（摘要號(hào)852）。來(lái)那度胺聯(lián)合R-CHOP治療非生發(fā)中心（non-GCB）彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤取得了與生發(fā)中心型彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤等同的療效，顯示來(lái)那度胺能夠改善非生發(fā)中心彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的不良預(yù)后。

    上述研究再次證明，R-CHOP方案仍然是DLB CL不可替代的治療選擇，與多種靶向藥物的組合可進(jìn)一步提高療效，提示我們，增強(qiáng)和改良CHOP方案，如CHOP-14/mega-CHOEP等的各種爭(zhēng)議已經(jīng)失去了其歷史意義，甚至未來(lái)的方向可能是減低CHOP方案劑量甚至減免其中的藥物。

    濾泡性淋巴瘤

    在濾泡性淋巴瘤領(lǐng)域，本次會(huì)議最引人注目的是PI3K-delta激酶抑制劑idelalisib治療高度難治性濾泡性淋巴瘤的研究。對(duì)烷化劑和利妥昔單抗等經(jīng)典藥物均耐藥、無(wú)可選方案的120例濾泡性淋巴瘤患者，接受了idelalisib單藥治療，有效率達(dá)50%,而且有效持續(xù)時(shí)間約12個(gè)月。

    其他類(lèi)似的小分子靶向藥物，如來(lái)那度胺、ibrutinib等的研究已經(jīng)推向了濾泡性淋巴瘤的一線治療，他們或與利妥昔單抗兩藥組合，或三藥組合聯(lián)合或不聯(lián)合化療。各項(xiàng)研究均進(jìn)展順利，初步結(jié)果令人滿意，但是由于濾泡性淋巴瘤系惰性淋巴瘤，總生存（OS）和無(wú)進(jìn)展生存（PFS）是臨床研究更關(guān)注的觀察指標(biāo)，因此這些研究結(jié)果最終用于指導(dǎo)臨床治療還需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪。

    當(dāng)然，上述任何靶向藥物的價(jià)格均要高于普通化療藥物數(shù)百、甚至上千倍，效價(jià)比和治療成本也是未來(lái)臨床選擇治療方案的重要考量指標(biāo)。

    在本次會(huì)議上，與濾泡性淋巴瘤維持治療相關(guān)的3個(gè)經(jīng)典研究也更新了隨訪數(shù)據(jù)。PRIMA研究的6年隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)了利妥昔單抗在初治濾泡性淋巴瘤患者中維持治療2年的價(jià)值。

    SAKK35/03研究也對(duì)利妥昔單抗8個(gè)月和5年維持治療的數(shù)據(jù)進(jìn)行了更新，結(jié)果顯示長(zhǎng)時(shí)間維持治療患者的無(wú)事件生存（EFS）顯著優(yōu)于8個(gè)月維持方案，中位PFS也延長(zhǎng)1倍，分別為7.4年和3.5年，但兩組OS無(wú)差別。

    另外，研究顯示，長(zhǎng)時(shí)間維持治療并未明顯增加不良反應(yīng)。在初治、R-CHOP治療后緩解的濾泡性淋巴瘤中，釔（90y）-替伊莫單抗（ibritumomab tiuxetan）與利妥昔單抗2年維持治療的比較研究顯示，替伊莫單抗未見(jiàn)更好獲益?？傊?，在濾泡性淋巴瘤維持治療方面，目前未見(jiàn)新進(jìn)展。

    套細(xì)胞淋巴瘤

    套細(xì)胞淋巴瘤曾經(jīng)一直是B-NHL的治療難點(diǎn)，HyperCVAD方案（環(huán)磷酰胺+美司鈉+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+**）、干細(xì)胞移植等均未能獲得滿意療效。近年來(lái)，硼替佐米及來(lái)那度胺均顯示有一定獲益，后者聯(lián)合R-CHOP方案在初治套細(xì)胞淋巴瘤中取得了77%的有效率。

    但最大的驚喜莫過(guò)于ibrutinib,由于其單藥在復(fù)發(fā)難治套細(xì)胞淋巴瘤中的高療效而迅速獲得美國(guó)食品藥物管理局（FDA）的審批，目前正在推向一線治療中。

    值得注意的是，ibrutinib在復(fù)發(fā)難治華氏巨球蛋白血癥患者中也取得了滿意的療效，單藥有效率達(dá)到80%,且該研究還發(fā)現(xiàn)，不僅MYD-88突變，趨化因子受體CXCR-4的突變也與該藥的療效相關(guān)。與其他實(shí)體瘤的靶向治療不同，淋巴瘤迄今尚未發(fā)現(xiàn)明確的“致癌驅(qū)動(dòng)基因”,也未發(fā)現(xiàn)靶標(biāo)的表達(dá)程度及突變狀態(tài)與相應(yīng)靶向藥物的療效有明確的相關(guān)性。但該研究結(jié)果提示，ibrutinib在淋巴瘤中有可能通過(guò)分子和基因檢測(cè)實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。

    慢性淋巴細(xì)胞白血病

    在多合并癥、不能耐受較強(qiáng)化療的老年慢性淋巴細(xì)胞白血病（慢性淋巴細(xì)胞白血?。┗颊咧校滦虲D20抗體obinutuzumab與利妥昔單抗分別聯(lián)合苯丁酸氮芥的對(duì)照研究顯示，obinutuzumab聯(lián)合苯丁酸氮芥組患者PFS明顯延長(zhǎng)。該研究中，入組患者的中位年齡73歲，與慢性淋巴細(xì)胞白血病患者的發(fā)病年齡接近，一般狀況接近，因此該研究在慢性淋巴細(xì)胞白血病中更具有代表性。

    idelalisib聯(lián)合利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)難治慢性淋巴細(xì)胞白血病的研究顯示，與利妥昔單抗單藥相比，聯(lián)合用藥可顯著改善OS.目前該藥正在等待美國(guó)FDA審批。

    慢性淋巴細(xì)胞白血病中的另一個(gè)重要研究是氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗（FCR）與苯達(dá)莫斯汀+利妥昔單抗（BR）的對(duì)照研究，F(xiàn)CR組的CR、PFS、EFS均優(yōu)于BR組，但嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率高。因此，F(xiàn)CR與BR方案孰優(yōu)孰劣仍然無(wú)法確定。

    盡管除了“CAR”細(xì)胞治療，在本次ASH會(huì)議上淋巴瘤領(lǐng)域并未出現(xiàn)更有突破性的成就，但是無(wú)論是治愈率的提高、生存時(shí)間的延長(zhǎng)，還是基礎(chǔ)研究的進(jìn)展，淋巴瘤都是血液腫瘤學(xué)領(lǐng)域的佼佼者，令從事淋巴瘤臨床診治的醫(yī)務(wù)工作者和廣大患者充滿了信心！