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    在4月5日至9日在圣地亞哥所舉行的美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）2014年會(huì)上，研究者發(fā)表了PALOMA-1研究的結(jié)果，即在激素受體（HR）陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，將palbociclib作為一線治療方案能顯著改善上述患者群體的無進(jìn)展生存期，palbociclib是一種細(xì)胞周期蛋白質(zhì)依賴激酶（CDK）4和6的抑制劑。
 

    來自于加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）的醫(yī)學(xué)博士Finn指出，該研究始于數(shù)年前的一項(xiàng)來自基礎(chǔ)研究的觀察，在激素受體陽(yáng)性的乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)依賴于CDK-4/6,這些細(xì)胞對(duì)CDK-4/6抑制治療非常敏感。之后，在II期研究之前所進(jìn)行的I期研究提示palbociclib與抗雌激素藥物來曲唑聯(lián)合應(yīng)用是安全的，并且所出現(xiàn)的不良反應(yīng)是可以得到控制的。

    II期研究的結(jié)果提示在激素受體陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，palbociclib聯(lián)合來曲唑治療能顯著改善上述患者的臨床預(yù)后。導(dǎo)致這一治療成功的兩個(gè)顯著的原因如下，研究者已經(jīng)確定了在激素受體陽(yáng)性、HER2陰性的乳腺癌患者更容易從上述治療中獲益，研究者已經(jīng)顯著改善了2代CDK-4/6抑制劑，這使得藥物在其阻滯CDK-4/6時(shí)是特異且有效的，這樣所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)就較少。

    來自于UCLA的醫(yī)學(xué)教授Slamon指出，這些結(jié)果對(duì)于激素受體陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者而言是令人振奮的。該研究的潛在影響是巨大的；我們正在進(jìn)行III期研究，目前的數(shù)據(jù)結(jié)果和我們開始在HER2陽(yáng)性的乳腺癌患者中進(jìn)行曲妥珠單抗研究的起始結(jié)果非常相似，但后續(xù)的結(jié)果如何目前還不甚明確。

    根據(jù)基礎(chǔ)研究和I期臨床研究所取得的結(jié)果，F(xiàn)inn博士和Slamon教授等和輝瑞公司合作設(shè)計(jì)并進(jìn)行了一個(gè)II期臨床研究（PALOMA-1），該研究納入了165例絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者并將其分為兩個(gè)部分。

    在第一部分的66例患者為激素受體陽(yáng)性、HER2陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，第二部分的99例患者為激素受體陽(yáng)性、HER2陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，她們進(jìn)行了細(xì)胞周期蛋白D1和/或p16變化的篩查。這兩個(gè)基因的存在預(yù)示著腫瘤對(duì)palbociclib治療的敏感。

    研究者將受試者按照1:1的比例隨機(jī)分為2組，一組接受palbociclib聯(lián)合來曲唑治療，另一組單用來曲唑治療。患者接受治療直至病情出現(xiàn)進(jìn)展、或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)，或從研究中脫落，每2個(gè)月研究者對(duì)患者的腫瘤進(jìn)行一次評(píng)估。

    當(dāng)研究者將兩部分研究結(jié)果綜合起來進(jìn)行評(píng)估時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)作為主要終點(diǎn)事件的無進(jìn)展生存期在聯(lián)合治療組為20.2月，而在來曲唑單藥治療組為10.2月。無進(jìn)展生存期的結(jié)果提示當(dāng)聯(lián)合palbociclib和來曲唑進(jìn)行治療時(shí)，疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低了51%.

    但是在第二部分的患者中，雖然她們的腫瘤具有藥物所針對(duì)的特異性治療靶點(diǎn)，但是她們的病情進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)并未出現(xiàn)進(jìn)一步的降低。在第一部分的患者中病情進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了70%,而在第二部分的患者中則降低了49%.

    對(duì)于任何靶向治療的藥物而言，所面臨的挑戰(zhàn)都是確定哪些患者依賴于治療所針對(duì)的靶點(diǎn)。Rb基因是另一個(gè)由CDK-4/6調(diào)節(jié)的靶點(diǎn)，由于絕大部分激素受體陽(yáng)性的腫瘤都依賴于這一旁路，所以決定治療是否有效的關(guān)鍵因素是亞無能否與Rb旁路完美結(jié)合。

    當(dāng)最初將兩部分研究結(jié)果綜合起來對(duì)總體生存期結(jié)果進(jìn)行分析時(shí)，聯(lián)合治療組的總體生存期為37.5月，而來曲唑單藥治療組的總體生存期為33.3月。兩組的差異并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義。

    不良反應(yīng)事件包括中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、無力和貧血。Finn博士指出，“重要的是我們不僅改善了藥物的有效性，在此基礎(chǔ)上也沒有增加治療所帶來的毒性反應(yīng)，總體而言受試者都能很好的耐受聯(lián)合治療，對(duì)此我們感到十分欣慰。”

    他又補(bǔ)充道，“隨機(jī)II期研究的結(jié)果給了我們信心繼續(xù)進(jìn)行III期研究，我們認(rèn)為該研究證實(shí)了這一假設(shè)，即在本研究的亞組患者中，palbociclib聯(lián)合來曲唑治療優(yōu)于來曲唑單藥治療。”

    Palbociclib目前正在III期研究中進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證，主要針對(duì)晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進(jìn)行治療，聯(lián)用的藥物分別為來曲唑（PALOMA-2）和氟維斯群（PALOMA-3），以及在某些早期的乳腺癌患者中和標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療聯(lián)合應(yīng)用（PENELOPE-B），研究者將對(duì)上述研究分別進(jìn)行隨訪分析。

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