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    2 型糖尿病患病率不斷增加、人口老齡化等都意味著胰島素的使用和需求將不斷增長。

    胰島素在 2 型糖尿病患者的控糖中扮演極為重要的角色，對(duì)胰島素有“專業(yè)而深刻”的認(rèn)識(shí)對(duì)臨床工作的開展有著極大幫助。

    近期，Tibaldi 博士對(duì)胰島素發(fā)展歷程、研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述，文章于本月在 The American Journal of Medicine 上發(fā)表。

    那么今天，讓我們和 Tibaldi 博士一起，來扒一扒這些年用過的胰島素。

    基礎(chǔ)胰島素

    1、當(dāng)前基礎(chǔ)胰島素使用存在什么問題？

    目前被廣泛使用的基礎(chǔ)胰島素主要有：

    （1）中效中性魚精蛋白鋅胰島素；

    （2）基礎(chǔ)胰島素類似物。

    甘精胰島素、地特胰島素為基礎(chǔ)胰島素類似物代表，德谷胰島素也已在歐洲和一些地區(qū)上市。

    各基礎(chǔ)胰島素的效能比較：

    （1）對(duì) 2 型糖尿病患者血糖水平的控制方面，基礎(chǔ)胰島素類似物與中性魚精蛋白鋅胰島素相當(dāng)，且具相對(duì)較低的低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

    （2）但有部分患者使用基礎(chǔ)胰島素類似物后達(dá)不到指南所要求的血糖控制目標(biāo)，這表明基礎(chǔ)胰島素類似物仍有提升的空間。

    當(dāng)下基礎(chǔ)胰島素使用存在的一些問題：

    （1）外源性基礎(chǔ)胰島素雖盡可能地模擬生理性基礎(chǔ)胰島素的分泌特點(diǎn)，但皮下注射很大程度上改變了胰島素的藥代動(dòng)力學(xué)。

    皮下注射的胰島素被吸收后進(jìn)入體循環(huán)，一方面有足夠的胰島素進(jìn)入肝臟而抑制內(nèi)源性葡萄糖的輸出，另一方面則不可避免地造成外周組織的胰島素過多。

    過多的胰島素可能是胰島素相關(guān)體重增長的原因之一，成為阻礙大多數(shù)患者啟用胰島素療法擔(dān)心的問題。

    （2）注射胰島素的藥代動(dòng)力學(xué)特征與生理性胰島素分泌特點(diǎn)不同，計(jì)算正確劑量十分困難。

    生理性胰島素的分泌呈持續(xù)、平穩(wěn)的特點(diǎn)，進(jìn)餐后可快速增加。而胰島素注射液的吸收曲線一般呈先達(dá)到峰值然后逐漸降低的趨勢。

    而且，不同患者間甚至是同一患者每次注射胰島素的吸收曲線也不同。

    因此，胰島素的降血糖效應(yīng)不僅當(dāng)天不同，而且每天也不相同。如果每天給藥一次，皮下注射的基礎(chǔ)胰島素維持不到 24h 就會(huì)消耗殆盡，在沒有或胰島素不足的這段時(shí)間內(nèi)，高血糖風(fēng)險(xiǎn)增加。

    2、如何延緩基礎(chǔ)胰島素類似物的作用？

    （1）改變胰島素制劑處方而改變其藥代動(dòng)力學(xué)。

    例如，中性魚精蛋白鋅胰島素由胰島素和魚精蛋白鋅的復(fù)合物組成，魚精蛋白鋅能夠降低胰島素的溶解性。

    中性魚精蛋白鋅胰島素的作用持續(xù)時(shí)間為 12-18h,降血糖效應(yīng)達(dá)峰時(shí)間約 4h.

    缺點(diǎn)：中性魚精蛋白鋅胰島素使用前需要將藥物重新懸浮，導(dǎo)致實(shí)際給藥劑量存在變化。

    （2）改變胰島素本身的分子結(jié)構(gòu)。

    例如，甘精胰島素的制備通過在基礎(chǔ)胰島素的 B 鏈羧基端加入 2 個(gè)精氨酸，用甘氨酸取代 A 鏈 21 位的天冬氨酸被而得到。

    3、基礎(chǔ)胰島素類似物藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)情況如何？

    （1）甘精胰島素和地特胰島素在 1 型和 2 型糖尿病患者中的藥效曲線均比中性魚精蛋白鋅胰島素平坦。

    這兩個(gè)胰島素類似物的降血糖效應(yīng)沒有峰值，作用平穩(wěn)，平均作用持續(xù)時(shí)間約 24h.

    （2）德谷胰島素的藥效曲線也十分平滑、穩(wěn)定。

    24h 內(nèi)均呈穩(wěn)定狀態(tài)、平均半衰期 25.4h（甘精胰島素的 2 倍）、作用持續(xù)時(shí)間 >42h.

    另外，由于腎臟和肝臟功能受損可影響胰島素的代謝，甘精胰島素和德谷胰島素在肝腎功能受損患者中應(yīng)降低使用劑量。

    4、不同療法中各基礎(chǔ)胰島素作用大 PK

    針對(duì) 2 型糖尿病的臨床試驗(yàn)表明：

    （1）在基礎(chǔ)胰島素 + 口服藥物療法中：就血糖控制水平方面而言，甘精胰島素、地特胰島素與中性魚精蛋白鋅胰島素相當(dāng)。另外，低血糖發(fā)生率降低，特別是夜間低血糖。德古胰島素對(duì)血糖的控制與也甘精胰島素相似。

    （2）在基礎(chǔ)胰島素 + 餐時(shí)胰島素治療方案中：相對(duì)于中性魚精蛋白鋅胰島素，地特胰島素可更有效降低 HbA1c 水平而不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)?？偟膩碚f，這兩個(gè)藥物血糖控制作用相似。

    而德谷胰島素與甘精胰島素血糖控制也相似，德谷胰島素可以更為靈活的方式給藥，每日一次、間隔 8-40h 而不會(huì)失去療效或增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

    地特胰島素組體重增長量始終較低，但每日 2 次給藥劑量使需要的地特胰島素比甘精胰島素多、單位劑量更高。所以，在臨床上，需要根據(jù)患者年齡和并存病對(duì)每位患者進(jìn)行個(gè)體化治療。

    5、基礎(chǔ)胰島素的長期安全性如何？

    就胰島素而言，最受關(guān)注的問題是分子改變可能會(huì)通過增加胰島素與受體的結(jié)合時(shí)間、增加胰島素對(duì)** 1 受體的親和性而增加促有絲分裂活性，可能增加腫瘤發(fā)生率。

    但臨床研究、體外分子鑒定表明，甘精胰島素對(duì)癌癥發(fā)生率的影響呈中性、地特胰島素的** 1 受體 / 胰島素受體親和性比值≤1 且與胰島素受體解離的方式與人胰島素類似、德谷胰島素的** 1 受體 / 胰島素受體親和性比值以及有絲分裂 / 代謝能力比值也沒有增高。

    速效胰島素

    1、速效胰島素有哪些？

    速效胰島素類似物的研究是為了加速胰島素的吸收，因而能更有效地減小餐后血糖波動(dòng)，減少因外源性胰島素濃度仍高于所需濃度而引起的低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

    目前有三種速效胰島素：賴脯胰島素、門冬胰島素和格魯辛胰島素。

    速效胰島素一般僅用于當(dāng)基礎(chǔ)胰島素或口服藥物不能控制血糖時(shí)，使用方法為每日 1-3 次、持續(xù)性皮下輸注。

    2、速效胰島素如何華麗變身？

    3 種速效胰島素類似物都是通過對(duì)胰島素 B 鏈的氨基酸序列做了微小改動(dòng)而得到。

    這些氨基酸取代物使胰島素單體分子聚合成的二聚體和六聚體不穩(wěn)定，皮下注射后可快速解離為單體而被吸收。

    3、速效胰島素類似物的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)

    由于 3 種速效胰島素類似物設(shè)計(jì)的目的是皮下注射后快速解離為單體，所以它們的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn)沒有太大不同。

    3 種速效胰島素類似物的關(guān)鍵特征是：與人胰島素比較，達(dá)峰時(shí)間短、作用降低快。

    4、速效胰島素與人胰島素作用大 PK

    在基礎(chǔ) + 餐時(shí)胰島素治療方案中：賴脯胰島素、門冬胰島素和谷賴胰島素 3 種類似物降低 HbA1c 的作用與人胰島素相似，但降餐后血糖作用優(yōu)于人胰島素，并且賴脯胰島素有降低夜間低血糖的趨勢。

    美國糖尿病協(xié)會(huì)、歐洲糖尿病協(xié)給出的指南認(rèn)為，接受基礎(chǔ)胰島素滴定法治療 3-5 個(gè)月空腹血糖達(dá)標(biāo)、但 HbA1c 仍高的 2 型糖尿病患者可選擇速效胰島素。

    5、速效胰島素的長期安全性如何？

    研究表明，3 種速效胰島素類似物與受體結(jié)合的親和性、結(jié)合的時(shí)間與人胰島素相似或更低。

    在不同的試驗(yàn)中，門冬胰島素對(duì)**受體的親和性是人胰島素的 81%、谷賴胰島素為 20%-25%、但賴脯胰島素為 156%.

    細(xì)胞有絲分裂增加不是一個(gè)值得擔(dān)心的問題：細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示，每種胰島素類似物的促有絲分裂能力均比人胰島素的低。

    預(yù)混胰島素

    1、為何要設(shè)計(jì)預(yù)混胰島素？

    預(yù)混胰島素或雙相胰島素的設(shè)計(jì)用意在于：通過將速效胰島素和中效胰島素組合成一個(gè)制劑，以減少每天注射次數(shù)、最大限度地方便患者。

    2、當(dāng)下有哪些預(yù)混胰島素？

    當(dāng)下臨床上還沒有理想的速效胰島素和基礎(chǔ)胰島素類似物的混合制劑，因?yàn)榛A(chǔ)胰島素類似物不能與其它胰島素混合。

    因此，在預(yù)混制劑中，一部分速效胰島素類似物與精蛋白鋅結(jié)合，轉(zhuǎn)變?yōu)橹行б葝u素。雙時(shí)相人胰島素（BHI）含 30% 常規(guī)可溶性人胰島素和 70% 精蛋白鋅人胰島素。

    目前，最廣泛使用的預(yù)混制劑為雙時(shí)相門冬胰島素 30（BIAsp 30;諾和銳 70/30）和雙時(shí)相賴脯胰島素（Mix 25;優(yōu)泌樂 75/25）。這些藥物分別含有 70%/75% 中效低精蛋白鋅胰島素混懸液和 30%/25% 可溶性速效胰島素。

    3、如何定位預(yù)混胰島素？

    當(dāng)口服降糖藥物不能控制 2 型糖尿病患者的血糖時(shí)，預(yù)混胰島素通常作為初始治療方案。其也是使用基礎(chǔ)胰島素類似物治療后 HbA1c 仍處于較高水平的患者的最佳治療方案。

    4、預(yù)混胰島素的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)

    BIAsp 30 的藥代動(dòng)力學(xué)特征比 BHI 更接近生理性胰島素分泌模式，BIAsp 30 注射后吸收很快、藥物峰濃度高。

    研究還顯示，與人胰島素相比，BIAsp 治療后胰島素的藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)和血糖濃度顯著接近理想的生理狀態(tài)。

    而 BIAsp 和 Mix25 比較，這些指標(biāo)沒有顯著區(qū)別。

    尚無專門研究預(yù)混胰島素對(duì)患者肝腎功能影響的研究。與其它胰島素一樣，在肝腎功能不全患者中，可能需要減少預(yù)混胰島素劑量。

    5、預(yù)混胰島素與各種胰島素作用大 PK

    （1）有研究表明，一般情況下，BIAsp 和 BHI 對(duì) HbA1c 水平控制作用相似，BIAsp 對(duì)餐后血糖的控制作用更好一些。

    meta 分析顯示，BIAsp 治療夜間低血糖發(fā)生率明顯低于 BHI 治療，而白天低血糖發(fā)生率比 BHI 治療組明顯升高。

    （2）而 Qayyum 等發(fā)現(xiàn)，BIAsp 和 Mix25 與 BHI 比相比，低血糖發(fā)生率沒有任何區(qū)別。

    也就是說，是否應(yīng)當(dāng)啟動(dòng)胰島素療法（基礎(chǔ)胰島素或是預(yù)混胰島素）尚缺乏一致的意見。當(dāng)著手進(jìn)行胰島素治療時(shí)，應(yīng)考慮現(xiàn)實(shí)因素，例如患者生活方式和對(duì)復(fù)雜的治療方案的依從性。

    6、預(yù)混胰島素的優(yōu)缺點(diǎn)

    （1）預(yù)混胰島素同速效胰島素類似物一樣，為患者提供了很大的便利，因?yàn)樗鼈兛梢栽诓蜁r(shí)給藥。

    （2）預(yù)混胰島素也為患者提供了易強(qiáng)化的便利性。如果每天注射 1 次不能控制血糖，可 2 次和 3 次追加劑量。

    （3）預(yù)混胰島素的缺點(diǎn)是，速效和中效胰島素部分的劑量不能根據(jù)個(gè)體調(diào)整。

    對(duì)于大多數(shù)患者來說，這一限制的弊端大于每日注射次數(shù)較少的便利性。

    說再多都不能忘記患者需要啥

    患者最關(guān)心的是胰島素制劑能否適當(dāng)?shù)乜刂扑麄兊难嵌粫?huì)導(dǎo)致低血糖，以及治療方案是否簡單、方便。

    1. 就基礎(chǔ)胰島素而言：

    甘精胰島素和地特胰島素控糖作用相當(dāng)，與中性魚精蛋白鋅胰島素、德谷胰島素比較，低血糖風(fēng)險(xiǎn)低。

    德谷胰島素為所有患者帶來了每天一次給藥的希望，它具有更大的給藥靈活性，并降低了夜間低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。

    2. 就速效胰島素而言：

    未來將致力于研發(fā)皮下注射后能夠被更為快速吸收的分子。

    生活質(zhì)量指標(biāo)已受到越來越多人重視。低血糖風(fēng)險(xiǎn)降低、便利性提高等均體現(xiàn)了生活質(zhì)量，未來的胰島素類藥物將更值得期待。