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    自1989年美國食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)促紅細(xì)胞生成素（ESA）上市以來，ESA已成為CKD透析和非透析患者貧血的常規(guī)治療藥物。

    ESA能通過糾正腎性貧血而延緩CKD進(jìn)展，減少CKD患者的心血管并發(fā)癥、改善患者生活質(zhì)量、延長患者生存期。然而，在臨床實(shí)踐中，ESA的使用存在地區(qū)、醫(yī)師間實(shí)際操作和認(rèn)識(shí)的不同，使得腎性貧血的治療效果差別較大。

    改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）近日頒布了CKD貧血臨床實(shí)踐指南，包括CKD患者貧血的診斷和評(píng)估、鐵劑治療貧血、ESA和其他制劑治療貧血及輸注紅細(xì)胞治療貧血四個(gè)部分內(nèi)容。本文僅對(duì)其中關(guān)于ESA的治療作一介紹。

    KDIGO CKD貧血指南推薦意見

    ESA初始治療

    *推薦在初始ESA治療前，應(yīng)處理各種導(dǎo)致貧血的可糾正原因（包括鐵缺乏和炎癥狀態(tài)）。（1A）

    *在初始和持續(xù)ESA治療時(shí)，推薦權(quán)衡利弊，評(píng)估患者個(gè)體減少輸血和貧血相關(guān)癥狀的潛在優(yōu)勢和風(fēng)險(xiǎn)（例如卒中、血管通路損壞和高血壓）。（1B）

    *對(duì)于合并活動(dòng)性惡性腫瘤的CKD患者，推薦在應(yīng)用ESA治療時(shí)應(yīng)提高警惕，尤其是預(yù)期能被治愈的（1B）、既往有惡性腫瘤史（2C）或卒中史的患者（1B） 。

    *對(duì)于血紅蛋白（Hb）≥10.0 g/dl（≥100 g/L）的成人非透析患者，不建議開始ESA治療。（2D）

    *對(duì)于Hb＜10.0 g/dl（＜100 g/L）的成人非透析患者，建議根據(jù)患者Hb下降程度、先前對(duì)鐵劑治療的反應(yīng)、輸血的風(fēng)險(xiǎn)、ESA治療的風(fēng)險(xiǎn)和貧血合并癥狀等情況，決定是否開始ESA治療。（2C）

    *對(duì)于成人CKD 5期透析（CKD5D）患者，為避免Hb跌至9.0 g/dl（90 g/L）以下，建議Hb在9.0～10.0 g/dl（90～100 g/L）時(shí)開始使用ESA治療（2B）。部分患者Hb＞10.0 g/dl（100 g/L）時(shí)開始ESA治療能改善其生活質(zhì)量，因而需要個(gè)體化的治療（未分級(jí)）。

    ESA維持治療

    *總體來說，不建議成人CKD患者應(yīng)用ESA治療以維持Hb＞11.5 g/dl（115 g/L）。（2C）

    *對(duì)于所有成人患者，不建議刻意應(yīng)用ESA以將Hb升高至13 g/dl（130 g/L）。（1A）

    ESA的使用劑量

    *推薦根據(jù)患者Hb濃度、體重和臨床情況決定ESA初始治療劑量。（1D）

    *推薦根據(jù)患者Hb濃度、Hb濃度變化值、目前ESA劑量和臨床情況調(diào)節(jié)ESA劑量。（1B）

    *必須下調(diào)Hb濃度時(shí)，建議減少ESA使用劑量而非抑制ESA的作用。（2C）

    *以下情況時(shí)須重新評(píng)估ESA使用劑量（未分級(jí)）：患者存在ESA相關(guān)副作用；患者合并急性或進(jìn)展性疾病，可能導(dǎo)致ESA反應(yīng)低下。

    KDIGO CKD貧血指南的制定依據(jù)

    前述有關(guān)ESA指南內(nèi)容制定的依據(jù)來自以下幾個(gè)重要的臨床研究結(jié)果。

    CREATE和CHOIR研究 以CKD患者為研究對(duì)象，分為高Hb組（13～15 g/dl）和低Hb組（10.5～11.5 g/dl），結(jié)果顯示，在隨訪3年后，兩組患者的心血管事件發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在CHOIR研究中，高Hb組患者的心血管住院率升高。

    TREAT研究 以2型糖尿病腎病貧血患者為研究對(duì)象，比較ESA與安慰劑的療效差異，結(jié)果顯示，兩組患者的總死亡率無顯著差異；但當(dāng)將Hb提高至較高水平（12.5 g/dl對(duì)10.6 g/dl）時(shí)，致死性和非致死性卒中的相對(duì)危險(xiǎn)度將增高近1倍。

    薈萃分析 2010年一項(xiàng)包含了27項(xiàng)研究（共10452例患者）的薈萃分析顯示，較高的Hb目標(biāo)值與較高的卒中、高血壓、血管通路血栓風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。

    以上臨床研究結(jié)果均支持較高Hb靶目標(biāo)具有較高不良事件風(fēng)險(xiǎn)的觀點(diǎn)。但也有研究者持不同觀點(diǎn)，即雖然Hb靶目標(biāo)＞13 g/dl與心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，但患者Hb若真達(dá)到了此目標(biāo)，其死亡率則降低；心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增加可能是ESA或鐵劑等藥物本身的副作用所致。

    CKD貧血治療策略

    KDIGO貧血指南分別對(duì)CKD非透析和CKD5期透析患者推薦了不同的Hb靶目標(biāo)，同時(shí)兼顧患者的并發(fā)癥，強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療。該指南中Hb靶目標(biāo)的下限低于既往指南推薦的水平。

    從指南的變化看，針對(duì)CKD貧血的治療，臨床醫(yī)師應(yīng)注意采取以下3項(xiàng)策略。

    *Hb達(dá)目標(biāo)水平且穩(wěn)定維持在目標(biāo)范圍內(nèi)

    完全糾正CKD貧血不能使患者獲益更多，反而會(huì)給患者帶來更多的臨床不良事件。腎性貧血的治療趨勢是不僅要使Hb達(dá)到靶目標(biāo)，更重要的是使Hb穩(wěn)定維持在靶目標(biāo)范圍內(nèi)，減少波動(dòng)。

    近期多項(xiàng)研究顯示，在接受血透的CKD患者中，患者本身Hb的波動(dòng)與死亡率呈高度正相關(guān)。美國腎臟病數(shù)據(jù)庫（USRDS）的資料顯示，Hb的波動(dòng)（特別是低于11 g/dl時(shí)）可顯著增加患者的死亡和住院風(fēng)險(xiǎn)。

    短效ESA較難將Hb維持在靶目標(biāo)范圍內(nèi)，在維持治療階段，85%的患者劑量調(diào)整需要超過3次，而長效ESA在維持Hb水平方面具顯著優(yōu)勢。阿法達(dá)貝泊汀、甲氧基聚乙二醇促紅細(xì)胞生成素β、聚乙二醇化的合成化合物紅細(xì)胞肽、缺氧誘導(dǎo)因子調(diào)控劑等長效制劑，可使Hb穩(wěn)定在靶目標(biāo)范圍內(nèi)，減少劑量調(diào)整。

    *腎性貧血治療的靶目標(biāo)應(yīng)個(gè)體化

    在指南推薦的范圍內(nèi)，醫(yī)師在臨床工作中，應(yīng)根據(jù)患者的年齡、性別、原發(fā)疾病類型、合并癥、并發(fā)癥以及血管通路情況等調(diào)整腎性貧血治療的靶目標(biāo)。針對(duì)不同患者的具體情況，權(quán)衡利弊進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。

    *關(guān)注ESA使用的劑量和不良反應(yīng)

    2004 年一項(xiàng)針對(duì)同等Hb靶目標(biāo)患者，給予不同劑量ESA（分四等級(jí)）治療的研究顯示，在達(dá)到同等靶目標(biāo)下，ESA使用劑量越大者，死亡率越高。

    對(duì)于接受ESA治療貧血的CKD患者，使用大劑量ESA是導(dǎo)致其心血管并發(fā)癥較高的主要原因之一 。其可能的原因是，大劑量ESA本身可能激活腎素-血管緊張素（RAS）系統(tǒng)、減少前列環(huán)素，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管增生，血管通路狹窄、血管重塑、腫瘤生長，血小板活化、E選擇素及P選擇素釋放，血管性血友病因子（vWF）增加而引起血栓。（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 陳曉農(nóng)）

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                      2012 KDIGO 慢性腎臟病貧血指南（全文）