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　　抗精神病藥（APs）分為第1代抗精神病藥物（FGA）與第2代抗精神病藥物（SGA）。SGA可以提高藥物耐受性，預(yù)防復(fù)發(fā)及減少錐體外系不良反應(yīng)，但是越來越多的研究發(fā)現(xiàn)SGA有誘導(dǎo)體質(zhì)量增加、心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)及代謝障礙的不良反應(yīng)，這些不良反應(yīng)在首發(fā)精神分裂癥患者，尚未使用過APs患者及兒童與青少年中更常見，然而目前關(guān)于APs致心血管疾病與代謝障礙的風(fēng)險(xiǎn)評估很不充分。本研究主要就服用APs后心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的機(jī)制、猝死及對服藥患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測等方而展開討論。

　　1  APs誘發(fā)心血疾病的機(jī)制

　　1. 1 APs對心臟電生理活動的干擾 目前臨床上服用APs引起心臟猝死的案例常與心律失常有關(guān)，尤其是尖端扭轉(zhuǎn)型心動過速，這可能是繼發(fā)于QTc間期延長的后果。一項(xiàng)大規(guī)模的臨床研究結(jié)果顯示，APs可以影響心臟的電生理活動，劑量越大，對心臟的電活動干預(yù)越大，引起猝死的風(fēng)險(xiǎn)也越大。但也有一些研究認(rèn)為QTc間期延長與藥物使用無臨床相關(guān)性，不會增加死亡率，Lesile等的研究提出在慢性精神發(fā)分裂癥患者中QTc間期延長的發(fā)生率為6%，這些患者往往是服用了多種Aps。

　　1.2 APs引起**性低血壓或靜脈栓塞 **性低血壓與APs的α1受體拮抗效應(yīng)有關(guān)，服用氯氮平和某些低效能APs后可引起**性低血壓。這些情況在服用抗精神病患者中尤其需要關(guān)注。此外，APs常可伴靜脈栓塞和肺栓塞，氯氮平引起栓塞的危險(xiǎn)性更高。

　　1.3 APs引起心肌炎和心肌病 APs引起心肌炎和心肌病的并發(fā)癥非常罕見。藥物治療誘發(fā)的心肌炎臨床上診斷也相當(dāng)困難，而氯氮平引發(fā)心肌炎的報(bào)道較為多見，有研究報(bào)道氯氮平的心肌炎發(fā)生率為1.3%，尤其在年輕患者中更常見，如果繼續(xù)用藥會加重心肌炎的發(fā)展，也有報(bào)道心肌病的發(fā)生會在服用氯氮平6 -9個月后發(fā)生。

　　2  APs誘導(dǎo)突發(fā)猝死的風(fēng)險(xiǎn)（SCD）

　　進(jìn)行APs致心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的藥物流行病學(xué)大規(guī)模研究調(diào)查時（FGA：n = 44218，SGA：n = 46 089及n=186 600非藥物治療進(jìn)行），在用單一APs治療的患者中，F(xiàn)GA與SGA出現(xiàn)相似的藥物劑量相關(guān)猝死風(fēng)險(xiǎn)；FGA與SGA不同劑量引起的SCD也有差異；在低劑量風(fēng)險(xiǎn)比是1.31：1.59；中等劑量的風(fēng)險(xiǎn)比是2. 01：2. 13；高劑量的風(fēng)險(xiǎn)比為2. 42：2. 86。然而這些研究中還存在一些問題，如藥物誘導(dǎo)的心律失常致猝死并未得到充分記錄，而APs所致猝死的報(bào)道過度，這些患者往往都是沒有診斷及缺血性心臟病未得到處理，此外，還存在用高劑量APs處理有嚴(yán)重軀體問題的重性精神病患者。目前心臟病專家已一致認(rèn)為QTc間期長于500 ms、或者相對于基線延長了60 ms以上與顯著增加的尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速、心室纖顫及猝死的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

　　APs增加QTc間期的高風(fēng)險(xiǎn)藥物包括：FGA中的匹莫齊特、甲硫噠嗪，美索達(dá)嗪以及SGA的舍吲哚和齊拉西酮，由于強(qiáng)烈的致QTc間期延長效應(yīng)，甲硫噠嗪和美索達(dá)嗪在多國已退市。一項(xiàng)隨機(jī)性研究（n= 18 154）比較齊拉西酮（SGA中引起QTc間期延長風(fēng)險(xiǎn)最大的藥物）與奧氮平（QTc間期影響最小或者沒有影響的藥物）致臨床意義上的SCD風(fēng)險(xiǎn)時，并未發(fā)現(xiàn)二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；同樣，另一舍吲哚與利培酮的隨機(jī)化研究（n=9 858）中，盡管總體來自于心血管疾病的死亡率在舍吲哚要高于利培酮，但二者的心血管疾病發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通常在大規(guī)模研究中患者有醫(yī)學(xué)上的不穩(wěn)定性或高的心源性死亡風(fēng)險(xiǎn)通常沒有納入研究，這些問題在臨床上需要格外注意。

　　3 心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)測

　　在評估患者使用APs的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)時應(yīng)該評估患者的個人史與家族史，包括2型糖尿病、高血壓、心血管疾?。ㄈ缧呐K梗死及卒中，包括發(fā)生的年齡）、吸煙、飲食以及日?；顒铀剑黄浯?，個體出現(xiàn)代謝綜合征的組成成份，這也是引起死亡及心血管疾病致死的***危險(xiǎn)因素；此外，APs的其他非代謝風(fēng)險(xiǎn)因素在基線及用藥后也需要常規(guī)檢查，尤其是首次服用APs的患者或首發(fā)精神分裂癥開始藥物治療的患者、兒童和青少年等尤需密切監(jiān)測。

　　3.1 血壓 高血壓是心血管疾病的一個重要危險(xiǎn)因素，血壓應(yīng)該與快速血糖及血脂一起監(jiān)測，但是目前臨床上對服用APs患者的血壓監(jiān)測尚不足。高血壓的診斷需要兩次***的隨機(jī)測量后才能診斷，而且當(dāng)個體的收縮壓介于120-129 mmHg或者舒張壓介于80-89 mmHg時，這是高血壓的危險(xiǎn)信號，此時需要對生活的方法進(jìn)行調(diào)節(jié)干預(yù)。

　　3.2 心血管疾病 不管應(yīng)用哪種類型的APs，都應(yīng)常規(guī)詢問病人心律失常的臨床風(fēng)險(xiǎn)。盡管獲得門診患者高質(zhì)量縱向的心電圖資料來評估心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)很難，APs治療指南指出每一個患者使用APs前都應(yīng)該要進(jìn)行心電圖檢查，基線心電圖更加重要，有QTc間期延長、心律失常、SCD高風(fēng)險(xiǎn)人群需強(qiáng)制常規(guī)心電圖監(jiān)測。有SCD高風(fēng)險(xiǎn)的患者如糖尿病/代謝綜合征，應(yīng)該每年進(jìn)行心電圖檢查。此外，已知有心臟疾病的患者，個人史中有暈厥、家族史中有早期SCD或有先天性長QT綜合征的患者更需引起重視。

　　3.3 APs不良反應(yīng)的管理策略 最小化APs相關(guān)的心血管疾病事件策略多種多樣，包括健康的生活方式，使用或改用風(fēng)險(xiǎn)低的APs，或者加用其他藥物來拮抗/減少各種不良反應(yīng)。許多服用APs的患者尚未意識到需要改變目前不良的生活方式，精神科醫(yī)生及護(hù)理人員應(yīng)該對患者進(jìn)行教育宣講，同樣，患者的監(jiān)護(hù)人/照料者也應(yīng)該了解并采取有效的行為干預(yù)來敦促患者改變生活方式。如果生活方式不能恰當(dāng)干預(yù)則需要增加其他相當(dāng)?shù)臏p少心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的藥物。

　　在APs治療時，引起QTc間期延長的藥（美索達(dá)嗪，匹莫齊特，甲硫噠嗪，舍吲哚及齊拉西酮）不應(yīng)做為處方藥用于有SCD高風(fēng)險(xiǎn)的患者，臨床醫(yī)師也必須考慮到患者開始藥物治療時，患者的精神和軀體狀態(tài)應(yīng)該是當(dāng)作一個整體來考慮，而患者目前使用的其他藥物的作用也需要綜合考慮。

　　4 結(jié)論

　　SGA與FGA在治療精神病性癥狀時有相似的療效，但SGA極少出現(xiàn)錐體外系不良反應(yīng)，中途停藥、復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)也更低，因此，在SGA的臨床應(yīng)用中，已從對錐體外系不良反應(yīng)的關(guān)注轉(zhuǎn)向代謝及心血管疾病不良反應(yīng)中來。

　　近年來關(guān)于APs不良反應(yīng)的研究非常多，但目前對個體心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)差異性的潛在易感性等卻不明。APs大體的不良反應(yīng)中，SGA在代謝不良反應(yīng)及心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于FGA，研究提示各種SGA致心血管疾病及代謝不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)存在差別，由高到低是：氯氮平=奧氮平>奎硫平≥利培酮=帕潘利酮>氨磺必利>阿立哌唑>齊拉西酮；FGA致心血管疾病或代謝失調(diào)風(fēng)險(xiǎn)亦存在差異，主要與藥物的效能相關(guān)，低效能藥物風(fēng)險(xiǎn)高，高效能藥風(fēng)險(xiǎn)低。

　　目前，臨床上對于SGA致心血管疾病的評估尚不充分，由此給患者帶來很多負(fù)擔(dān)與各種意外的不良后果，因此除了對患者代謝相關(guān)指標(biāo)的監(jiān)測外，還需要加強(qiáng)血壓、心電圖等的定期合理監(jiān)測，同時，精神科醫(yī)生、護(hù)理人員、各種社會支持力量等也應(yīng)該對服用APs的患者制定合理的治療方案、宣傳教育及行為干預(yù)來防止各種心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。