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    葡萄胎是一種異常的人類妊娠，以絨毛間質(zhì)水腫同時(shí)缺乏胚胎發(fā)育或者異常的胚胎發(fā)育為特征。根據(jù)肉眼及顯微鏡下的特點(diǎn)、核型分析及臨床表現(xiàn)，可將其分為完全性葡萄胎（completehydatidiformmole，CHM）及部分性葡萄胎（partialhydatidiformmole，PHM）兩類。前者表現(xiàn)為絨毛組織全部變?yōu)槠咸褷罱M織，其特點(diǎn)是絨毛間質(zhì)水腫變性、中心血管消失及滋養(yǎng)細(xì)胞增生活躍等，無(wú)胎兒、臍帶或羊膜囊成分；后者則表現(xiàn)為胎盤絨毛部分發(fā)生水腫變性及局灶性滋養(yǎng)細(xì)胞增生活躍，并可見胎兒、臍帶或羊膜囊等成分。葡萄胎的發(fā)病原因一直不明，隨著研究不斷深入，有關(guān)其發(fā)病的相關(guān)因素以及機(jī)理等逐漸明朗，現(xiàn)將近年有關(guān)葡萄胎的研究進(jìn)展闡述如下。

    1.葡萄胎發(fā)病相關(guān)因素

    葡萄胎的發(fā)病率隨地域分布而不同，東南亞比歐洲或北美高7～10倍。我國(guó)**的發(fā)病率為1/125次妊娠，美國(guó)則為1/1500次妊娠。現(xiàn)已證實(shí)年齡是完全性葡萄胎（CHM）的高危因素，40歲以上婦女發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)比年輕婦女增加5～10倍，但由于年輕婦女的妊娠次數(shù)多，所以大多數(shù)完全性葡萄胎（CHM）患者仍在35歲以下，部分性葡萄胎（PHM）則與年齡的相關(guān)性不大。前次妊娠自然流產(chǎn)或不孕也是完全性葡萄胎（CHM）及部分性葡萄胎（PHM）的高危因素，前次妊娠為葡萄胎者再次葡萄胎的幾率是1%，約為普通人群的10倍。飲食也是葡萄胎發(fā)病的相關(guān)因素，這有助于解釋全球完全性葡萄胎（CHM）發(fā)病率的差異。

    2.葡萄胎發(fā)病機(jī)理

    2.1 癌基因

    近年關(guān)于癌基因在葡萄胎發(fā)病機(jī)理中作用的研究越來(lái)越多，完全性葡萄胎（CHM）表達(dá)p53和cfms增加，并且過度表達(dá)cmyc，cerbB2，bcl2，p21，Rb和MdM2，提示這些癌基因蛋白在葡萄胎發(fā)病中起著重要作用。表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）在CHM細(xì)胞和合體滋養(yǎng)細(xì)胞的表達(dá)比起部分性葡萄胎（PHM）和正常胎盤的表達(dá)顯著增加，并且完全性葡萄胎（CHM）中EGFR和cerbB3過度表達(dá)和葡萄胎后GTN的發(fā)生顯著相關(guān)，提示了該癌基因家族的致病作用。此外，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）在調(diào)節(jié)細(xì)胞基質(zhì)相互作用和基底膜降解中也起著重要作用，葡萄胎的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，MMP1、MMP2在完全性葡萄胎（CHM）或部分性葡萄胎（PHM）合體滋養(yǎng)層中的表達(dá)明顯增加。

    2.2 基因印跡

    2.2.1 基因印跡的概述

    人類有一小部分基因僅從父系或母系的遺傳等位基因中轉(zhuǎn)錄而來(lái)，而另一方的等位基因則沉默，這種現(xiàn)象稱為基因組印跡。人類基因組約有3～4萬(wàn)個(gè)基因，其中只有一小部分基因由于它們的轉(zhuǎn)錄取決于其遺傳來(lái)源，即來(lái)自于父母的哪一方，而顯得十分突出，這些基因就是印跡基因，迄今發(fā)現(xiàn)約有50個(gè)印跡基因。當(dāng)印跡基因表達(dá)紊亂時(shí)，會(huì)導(dǎo)致著床不能、胚胎畸形、死胎以及某些遺傳性疾病。印跡基因分為父源性印跡基因和母源性印跡基因。父系基因組與胚外組織的發(fā)育相關(guān)，父源性印跡基因表達(dá)促進(jìn)胎盤生長(zhǎng)；母源性印跡基因表達(dá)有利于胚胎生長(zhǎng)，可以防御滋養(yǎng)層疾病發(fā)生。母源性基因缺失和父源性基因過度表達(dá)是滋養(yǎng)細(xì)胞增殖的原因，對(duì)葡萄胎的發(fā)生發(fā)展非常重要。

    2.2.2 基因印跡與葡萄胎

    完全性葡萄胎（CHM）一般為二倍體，根據(jù)基因起源可分為兩組染色體，即均來(lái)源于父系的完全性葡萄胎（androgeneticCHM，AnCHM）及兩組染色體分別來(lái)自父親和母親雙親來(lái)源的完全性葡萄胎（biparentalCHM，BiCHM）。部分性葡萄胎（PHM）常為三倍體，系1個(gè)卵子和2個(gè)精子受精所致，偶爾可能來(lái)源于單個(gè)卵子與二倍體精子受精，但也有存在非三倍體部分性葡萄胎（PHM）的報(bào)道。75%～80%的AnCHM由1個(gè)精子與空卵受精形成，核型為46XX，另有20%～25%的AnCHM核型為46XY，由一個(gè)空卵與兩個(gè)精子同時(shí)受精而成。雖然AnCHM染色體成分均為父源性，但其胞漿中線粒體DNA卻是母源性的。異?；蚪M構(gòu)成了AnCHM的發(fā)病基礎(chǔ)，即缺失母體基因組，而僅伴隨著父體基因組的復(fù)制。BiCHM代表完全性葡萄胎（CHM）的一種獨(dú)特類型，約占完全性葡萄胎的20%，常與家族性復(fù)發(fā)性葡萄胎相關(guān)。BiCHM與AnCHM基因起源不同卻具有相同的組織病理特征的原因是BiCHM雖攜帶有雙親染色體基因組，但卵子中母體印跡基因出現(xiàn)異常，使BiCHM出現(xiàn)與AnCHM一樣的表達(dá)形式。并且同一患者與不同的性伴侶婚后再患葡萄胎的事實(shí)，提示這些婦女可能具有遺傳缺陷影響了卵子的功能，考慮BiCHM的根本性發(fā)病原因可能不是葡萄胎組織中的基因缺陷，而是孕婦體內(nèi)的某些基因缺陷，這種缺陷可能位于與卵子正常印跡的建立和維持有關(guān)的基因，使卵子中的母系基因印跡無(wú)法建立和維持。最近有關(guān)與BiCHM的個(gè)案報(bào)道認(rèn)為，在不同染色體上許多印跡基因的亞硫酸序列顯示出兩個(gè)等位基因上只有父系表型而不是母系表型，且伴有卵巢缺乏女性印跡基因。Fisher等的研究結(jié)果也支持這種觀點(diǎn)。目前為止，已報(bào)道的與HM有關(guān)的印跡基因有p57KIP2，PHLDA2，IGF2，H19，CTNNA3，ASCL2/HASH2等。

    2.2.3 基因印跡在鑒別完全性葡萄胎（CHM）和部分性葡萄胎（PHM）中的作用

    由于葡萄胎的早期診斷增加了從病理學(xué)上區(qū)分完全性葡萄胎（CHM）和部分性葡萄胎（PHM）的困難，根據(jù)部分性葡萄胎（PHM）存在功能性的母源性基因拷貝，而完全性葡萄胎（CHM）缺如，通過免疫組化測(cè)定已知印跡基因的表達(dá)可以作出鑒別。CDKN1C是母源性印跡基因，在正常胎盤、絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞、絨毛間葉細(xì)胞、絨毛間滋養(yǎng)細(xì)胞島和蛻膜中均有表達(dá)，免疫組化發(fā)現(xiàn)P57KIP2在完全性葡萄胎的絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞和絨毛間葉細(xì)胞中不表達(dá)，在絨毛間滋養(yǎng)細(xì)胞島和蛻膜中表達(dá)，部分性葡萄胎則是正常表達(dá)。PHLDA2是另一個(gè)母源性印跡基因，在部分性葡萄胎中存在，而在完全性葡萄胎中缺如，因此有助于鑒別診斷。

    2.3 家族性復(fù)發(fā)性葡萄胎

    大多數(shù)葡萄胎是散發(fā)的，但也家族性復(fù)發(fā)性葡萄胎（familialrecurrentmole，F(xiàn)RM），家族性復(fù)發(fā)性葡萄胎（FRM）是指一個(gè)家族中有2個(gè)或2個(gè)以上成員反復(fù)發(fā)生2次或2次以上葡萄胎，這種家族中受影響的婦女往往很少甚至沒有正常的妊娠。

    2.3.1 家族性復(fù)發(fā)性葡萄胎臨床特點(diǎn)

    家族性復(fù)發(fā)性葡萄胎（FRM）患者再次發(fā)生葡萄胎的幾率比一般葡萄胎患者高得多，一般非家族性葡萄胎患者再次發(fā)生葡萄胎的幾率為0.7%～1.8%，而從已知的家系可看出，家族性復(fù)發(fā)性葡萄胎（FRM）患者常發(fā)生3次以上甚至多達(dá)9次的葡萄胎，并且常繼發(fā)持續(xù)性滋養(yǎng)細(xì)胞疾病（persistenttrophoblasticdisease，PTD），故認(rèn)為家族性復(fù)發(fā)性葡萄胎（FRM）患者的復(fù)發(fā)率及惡變率均高于沒有家族史的葡萄胎患者。當(dāng)一個(gè)葡萄胎婦女的近親也有葡萄胎病史就應(yīng)該考慮可能是家族性復(fù)發(fā)性葡萄胎（FRM），若是發(fā)生≥2次完全性葡萄胎（CHM），沒有正常妊娠，有或無(wú)流產(chǎn)史或部分性葡萄胎（PHM）史，并且核型分析是雙親來(lái)源的兩倍體，則強(qiáng)烈提示為家族性復(fù)發(fā)性葡萄胎（FRM）。

    2.3.2 家族性復(fù)發(fā)性葡萄胎發(fā)病機(jī)理

    幾項(xiàng)關(guān)于家族性復(fù)發(fā)性葡萄胎（FRM）的研究表明，所有的葡萄胎組織均為BiCHM，故認(rèn)為家族性復(fù)發(fā)性葡萄胎（FRM）均是BiCHM。家族性復(fù)發(fā)性葡萄胎（FRM）是一種單基因常染色體隱性遺傳病。新英格蘭滋養(yǎng)細(xì)胞疾病中心（NETDC）在1965至2001年期間治療的患者中34例至少有2次葡萄胎，10例為重復(fù)部分性葡萄胎（PHM），14例為重復(fù)完全性葡萄胎（CHM），4例為初次部分性葡萄胎（PHM）后CHM,6例初次CHM后部分性葡萄胎（PHM），表明散發(fā)重復(fù)性葡萄胎患者在隨后妊娠中發(fā)生部分性葡萄胎（PHM）或完全性葡萄胎（CHM）的幾率均增加，并且其中6例患者和至少2個(gè)不同的性伴侶發(fā)生葡萄胎，1例分別和3個(gè)性伴侶發(fā)生葡萄胎，提示家族性復(fù)發(fā)性葡萄胎（FRM）病因并非葡萄胎組織中的基因缺陷，而是母親體內(nèi)的某些與卵子正常印跡建立和維持相關(guān)的基因發(fā)生了缺陷，從而使卵子中的母系基因印跡無(wú)法建立和維持。家族性復(fù)發(fā)性葡萄胎（FRM）的相關(guān)基因位于19q13.3～13.4染色體，該基因的功能是調(diào)節(jié)印跡基因。但是需要更多的研究明確是否所有BiCHM都和家族性復(fù)發(fā)性葡萄胎（FRM）相關(guān)，以及是否所有家族性復(fù)發(fā)性葡萄胎（FRM）均是雙親來(lái)源的，此外，還需明確是什么基因缺陷引起了家族性復(fù)發(fā)性葡萄胎（FRM）。家族性復(fù)發(fā)性葡萄胎（FRM）大多都是完全性葡萄胎，但和散發(fā)CHM不同，核型分析發(fā)現(xiàn)存在父源和母源染色體，即BiCHM；和散發(fā)部分性葡萄胎（PHM）不同，家族性復(fù)發(fā)性葡萄胎（FRM）中的部分性葡萄胎（PHM）是兩倍體并且是雙親來(lái)源而不是三倍體。總之，家族性復(fù)發(fā)性葡萄胎（FRM）發(fā)病機(jī)理的探討從印跡基因到基因突變?，F(xiàn)已證明家族性復(fù)發(fā)性葡萄胎（FRM）是一種常染色體隱性遺傳病，致病原因是NALP7基因發(fā)生了突變，它定位于19q13.4鄰近區(qū)。

    3.葡萄胎預(yù)防

    Reubinof等認(rèn)為，通過向胞漿內(nèi)注射精子的方法，能預(yù)防家族性復(fù)發(fā)性葡萄胎（FRM）發(fā)生，其機(jī)理是：先注射單精子，從技術(shù)上排除雙精子受精，能預(yù)防雙雄三體的部分性葡萄胎（PHM）和雙精子受精導(dǎo)致的AnCHM，再在植入前進(jìn)行基因診斷，選擇男性胚胎，能預(yù)防單精子受精后自身復(fù)制導(dǎo)致的AnCHM。Fisher等報(bào)道一婦女發(fā)生3次BiCHM，其中2次葡萄胎為女性基因型，1次葡萄胎為男性基因型。表明當(dāng)完全性葡萄胎（CHM）為雙親來(lái)源時(shí)，BiCHM基因在試管授精前就已決定，因此，目前預(yù)防家族性復(fù)發(fā)性葡萄胎（FRM）的方法僅適用于復(fù)發(fā)性部分性葡萄胎（PHM）及AnCHM者，對(duì)復(fù)發(fā)性BiCHM者則不可行。預(yù)防復(fù)發(fā)性BiCHM可接受贈(zèng)卵和基因治療，前者牽涉到法律和社會(huì)倫理問題，后者現(xiàn)還處于試驗(yàn)階段，療效不很肯定。有趣的是，IVF不能保證預(yù)防葡萄胎，因?yàn)橛兄貜?fù)性葡萄胎患者IVF后仍會(huì)發(fā)生葡萄胎的報(bào)道。Sharlene等研究的幾個(gè)家族性復(fù)發(fā)性葡萄胎（FRM）家族都有NALP7基因突變，其妊娠結(jié)局多數(shù)以妊娠廢棄而結(jié)束，但其中有一次是正常的妊娠。推測(cè)尤其它基因和環(huán)境因素調(diào)節(jié)所致。如果能發(fā)現(xiàn)這些因素就可能為預(yù)防和治療家族性復(fù)發(fā)性葡萄胎（FRM）找到新途徑和新辦法，這有待研究的進(jìn)一步深入。

    4.雙胎之一為葡萄胎

    這極少見，完全性葡萄胎（CHM）和部分性葡萄胎（PHM）均可發(fā)生，此病的發(fā)生可能和促排卵相關(guān)。與單純的葡萄胎相比，它的診斷可能會(huì)被延遲，子宮更大，HCG更高，并發(fā)癥更多，發(fā)生惡變的幾率也更高。超聲能診斷出2/3的病例，染色體檢查有助于診斷部分性葡萄胎（PHM）和二倍體胎兒共存的情況。由于例數(shù)極少，指導(dǎo)這種情況下產(chǎn)前如何處理的資料有限，但這種情況下存活的胎兒未見報(bào)道有出生缺陷，胎兒的存活率為25%，并且目前為止報(bào)道的這類患者均存活。

    最近有2個(gè)報(bào)道是活胎合并完全性葡萄胎（CMCF）與發(fā)生危及母親生命的并發(fā)癥及持續(xù)性GTD（pGTD）之間相關(guān)性的研究。Sebire等統(tǒng)計(jì)了77例CMCF中pGTD的發(fā)生率（19%）和單純CHM（16%）相似；相反，Matsui等研究了72例CMCF，則認(rèn)為發(fā)生pGTD的風(fēng)險(xiǎn)更高（30.6%），而且在遺傳學(xué)檢查確定為父系來(lái)源的CMCF時(shí)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加至50.0%；此外，CMCF還和嚴(yán)重的母體并發(fā)癥如血栓性疾病以及重度子癇前期相關(guān)，但是前一項(xiàng)研究否認(rèn)其與并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)。由于對(duì)此類患者往往會(huì)終止妊娠，很難準(zhǔn)確的闡明母體并發(fā)癥和pGTD的發(fā)生率。所以，對(duì)這種罕見妊娠現(xiàn)象的處理方式有待研究。

    三倍體部分性葡萄胎（PHM）常和胎兒畸形或胎兒生存力低下的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。部分性葡萄胎發(fā)生pGTD的幾率要比完全性葡萄胎低得多。兩者合并正常妊娠時(shí)發(fā)生pGTD的幾率分別為4%～14%和20%。由于完全性葡萄胎合并妊娠發(fā)生母體并發(fā)癥的幾率要高很多，所以有必要區(qū)分CMCF和部分性葡萄胎合并活胎。

    雖然部分性葡萄胎（PHM）和完全性葡萄胎（CHM）可以通過是否存在胎兒成分而鑒別，但是，Conran等復(fù)查了49例以此為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷的葡萄胎病例，發(fā)現(xiàn)組織學(xué)特征并不具有特異性。Gschwendtner等也發(fā)現(xiàn)僅靠組織學(xué)很難鑒別絨毛水腫、部分性葡萄胎（PHM）和完全性葡萄胎（CHM），通過基因分析后，9例部分性葡萄胎（PHM）診斷為CHM,4例則反之。Ogura等發(fā)現(xiàn)16/32例根據(jù)大體和鏡下形態(tài)學(xué)診斷的部分性葡萄胎（PHM），再進(jìn)行DNA多態(tài)性分析后修正診斷為完全性葡萄胎（CHM）。在組織學(xué)檢查同時(shí)進(jìn)行染色體倍數(shù)或DNA多態(tài)性檢查能提高葡萄胎診斷的準(zhǔn)確性，所以，診斷CHM時(shí)借助基因分析是切實(shí)可行的，尤其是合并正常胎兒存在時(shí)。

    文獻(xiàn)報(bào)道，CMCF發(fā)生pGTD的幾率（43.4%）比單純完全性葡萄胎（CHM）增加顯著，而孕周對(duì)pGTD的發(fā)生率無(wú)影響。關(guān)于CMCF的處理仍有爭(zhēng)議，有強(qiáng)烈生育要求的患者，可以考慮在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下繼續(xù)妊娠，但必須向孕婦強(qiáng)調(diào)可能發(fā)生陰道流血、早產(chǎn)、子癇前期、甲亢、肺水腫等，要嚴(yán)密觀察母親的并發(fā)癥，通過胸部X線攝片明確有無(wú)轉(zhuǎn)移，同時(shí)超聲檢查胎兒有無(wú)異常，羊水診斷以及絨毛活檢明確是否有基因異常，還需告知患者可能出現(xiàn)持續(xù)性妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤等的可能，若合并有嚴(yán)重的內(nèi)科并發(fā)癥則需立即終止妊娠。分娩后一定要仔細(xì)檢查胎盤，包括病理學(xué)檢查和血清HCG動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。

    5.子宮切除術(shù)和預(yù)防性化療在葡萄胎中的應(yīng)用

    葡萄胎患者并不常規(guī)行子宮切除術(shù)。年齡大于40歲、有高危因素、無(wú)生育要求者可行全子宮切除術(shù)，通常保留雙側(cè)附件。需要告知患者，與刮宮相比，子宮切除術(shù)雖能使葡萄胎惡變的幾率從20%減少到3.5%，但單純子宮切除只能去除葡萄胎侵入子宮肌層局部的危險(xiǎn)，而不能預(yù)防子宮外轉(zhuǎn)移的發(fā)生，術(shù)后仍應(yīng)隨訪和監(jiān)測(cè)血HCG。有學(xué)者認(rèn)為，子宮小于妊娠14周者，也可直接切除子宮。

    目前對(duì)預(yù)防性化療仍有爭(zhēng)議，不作常規(guī)應(yīng)用。最近有2項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究表明，預(yù)防性化療（ACTD或MTX單藥化療）能減少高危完全性葡萄胎惡變的幾率，分別從47%和50%降至14%和13.8%，但對(duì)低危完全性葡萄胎則沒有改變，因此，建議對(duì)有高危因素之一者或無(wú)隨訪條件的完全性葡萄胎（CHM）患者可行預(yù)防性化療。實(shí)施預(yù)防性化療時(shí)機(jī)一般在葡萄胎清宮前2～3天或清宮時(shí)，最遲在刮宮次日。建議化療方案采用單一藥物（MTX或ACTD），療程數(shù)尚不確定，多數(shù)建議化療直至HCG轉(zhuǎn)陰，但也有報(bào)道僅行單療程化療。由于部分性葡萄胎（PHM）很少發(fā)生轉(zhuǎn)移，因此一般不予以預(yù)防性化療。但有理想的治療效果和隨訪條件時(shí)，預(yù)防性化療被認(rèn)為有以下弊端：半數(shù)以上的患者接受化療是不必要的，化療并不能徹底預(yù)防惡變，而會(huì)造成一種安全的假相，從而使隨訪不夠充分。經(jīng)預(yù)防性化療的患者發(fā)生GTN可能需要更多療程的化療，并且化療有一些不可避免的副作用，而且預(yù)防性化療后仍需要隨訪。因此目前在許多醫(yī)療機(jī)構(gòu)并不采用預(yù)防性化療。

    6.葡萄胎的隨訪

    關(guān)于葡萄胎隨訪有了新觀點(diǎn)，目前的研究表明縮短HCG隨訪時(shí)間可能是合理和安全的，同時(shí)還能縮短葡萄胎患者等待再次妊娠的時(shí)間。由于各種原因，完成HCG的隨訪是非常困難的，許多患者特別是35歲以上者往往急于嘗試再次妊娠，因此隨訪的依從性不高，在NETDC,400例患者中33%未完成隨訪，其最常見的原因是治療中心的距離。此外，NETDC報(bào)道了1029例完全性葡萄胎患者，認(rèn)為如果HCG自發(fā)降至5mIU/ml以下者不會(huì)發(fā)生持續(xù)性病變。最近關(guān)于部分性葡萄胎（PHM）的報(bào)道認(rèn)為，238例患者完成隨訪，并且HCG自發(fā)降到無(wú)法檢測(cè)的水平后無(wú)一例發(fā)生持續(xù)性病變。這些研究表明，無(wú)論是CHM還是部分性葡萄胎（PHM）進(jìn)行短期隨訪是很有必要的，但是，理論上97%患者HCG的隨訪時(shí)間可以縮短。若在完成隨訪前發(fā)生妊娠，通常結(jié)局良好。研究認(rèn)為，完全性葡萄胎在HCG陰性后發(fā)生滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)是低的，因此，HCG隨訪時(shí)間可能會(huì)發(fā)生改變，即可以讓HCG轉(zhuǎn)陰的葡萄胎患者更早些考慮再次妊娠。