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    近日來自加州大學洛杉磯分校、首都醫(yī)科大學等處的研究人員在新研究中證實，LATS2通過破壞β-Catenin/BCL9相互作用抑制了Wnt信號。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《細胞》）雜志旗下子刊《Cell Report》上。

    來自加州大學洛杉磯分校的華人科學家王存玉教授是這篇文章的通訊作者。其曾在Science、Nature medicine等世界一流學術(shù)期刊上發(fā)表了大量重量級科研論文，在腫瘤細胞耐藥、腫瘤轉(zhuǎn)移、口腔炎癥發(fā)病機理、口腔炎癥和代謝性骨喪失方面的研究做出了國際公認的重要貢獻，是口腔醫(yī)學和基礎(chǔ)醫(yī)學領(lǐng)域少數(shù)國際一流學者之一。2011年當選為美國國家醫(yī)學院院士，是首位被授予這一稱號的來自中國大陸的學者。

    LATS2基因也被稱為Kpm,屬于拉特抑癌家族，具有高度的遺傳保守性，在腫瘤發(fā)展和細胞周期調(diào)控中其關(guān)鍵作用。目前許多研究發(fā)現(xiàn)LATS2與細胞增殖、細胞凋亡及信號轉(zhuǎn)導等功能密切相關(guān)。LATS2可通過包括Hippo通路、p53基因和Ras-ERK等在內(nèi)定的多種機制和多種信號通路進行轉(zhuǎn)導，從而抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。研究表明LATS2是Hippo信號通路的關(guān)鍵組成部分。

    Wnt-β-Catenin信號通路在發(fā)育、干細胞自我更新和腫瘤形成中起至關(guān)重要的作用。在包括大腸癌、前列腺癌和鱗狀細胞癌在內(nèi)的各種人類癌癥中均發(fā)現(xiàn)有Wnt-β-Catenin信號通路組成性激活。Wnt-β-Catenin信號通過β-Catenin/Tcf介導的轉(zhuǎn)錄來促進細胞增殖、存活和侵襲性生長。當缺乏Wnt-β-Catenin信號時，Tcf/Lef家族蛋白、Groucho/TLE1輔阻遏物和HDAC1可沉默Wnt靶基因。Wnt信號導致了細胞質(zhì)和細胞核β-Catenin累積。核β-Catenin通過招募染色質(zhì)重塑復合物和輔激活蛋白來**基因轉(zhuǎn)錄，其中包括BCL9.

    BCL9在人類腫瘤組織中高表達，研究確定β-catenin/BCL9復合物是癌癥治療的一個重要靶點。β-Catenin介導的轉(zhuǎn)錄受到各種信號分子和信號通路的緊密調(diào)控。由于Hippo信號與Wnt/β-catenin之間存在串擾，于是研究人員著手開始探討Hippo信號通路調(diào)控Wnt/β-catenin介導的轉(zhuǎn)錄的機制。

    在這篇新文章中研究人員報道稱發(fā)現(xiàn)，LATS2通過破壞β-catenin/BCL9相互作用抑制了Wnt/β-catenin介導的轉(zhuǎn)錄。LATS2可直接與β-catenin相互作用，并定位在Wnt靶基因的啟動子上。機制研究表明，LATS2抑制了BCL9與β-catenin之間的相互作用，及隨后招募BCL9,這與LATS2的激酶活性無關(guān)。研究人員在人類大腸癌中證實，LATS2下調(diào)與Wnt靶基因水平呈負相關(guān)。并且，采用一種抗微管藥物諾考達唑（nocodazole）可通過靶向β-catenin/BCL9,有力地誘導LAT2抑制體內(nèi)腫瘤生長。

    這些研究結(jié)果表明，LATS2不僅是人類癌癥中一個重要的腫瘤抑制因子，還是抗癌治療中的一個重要靶點。