房顫抗凝的博弈：血栓vs出血
作者：John Mandrola（醫(yī)學(xué)博士，臨床電生理學(xué)家，美國肯塔基州）
如何將群體數(shù)據(jù)應(yīng)用于你所面對的患者？伴有額外卒中危險因素的房顫患者使這一問題變得極富挑戰(zhàn)性。你想使患者獲益——預(yù)防卒中，但事實上卻使患者承擔(dān)額外的風(fēng)險——出血。
這些案例令我很糾結(jié)：
? 54歲男性，體重正常，規(guī)律運(yùn)動且沒有報告任何問題。他服用ACEI治療高血壓，并每年進(jìn)行一次體檢，此間他的初級保健醫(yī)生發(fā)現(xiàn)過一次不規(guī)則心律。心電圖顯示房顫心室率已控制，超聲心動圖無明顯異常。這名男性無飲酒習(xí)慣，基本實驗室檢查恢復(fù)正常值。他是一名神經(jīng)外科醫(yī)生。
? 55歲女性，糖尿病控制良好，偶爾心慌，但無大礙。她認(rèn)為這可能是壓力大造成的。這名女性還照顧患卒中的父親。24小時動態(tài)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)房顫曾持續(xù)2個小時，但是她說當(dāng)天并沒有任何癥狀。其體格檢查（除了表情緊張）、心電圖、超聲心動圖和基本實驗室檢查均正常。無飲酒習(xí)慣。
這似乎是個簡單的二進(jìn)制問題：CHA2DS2-VASc評分為1分的男性房顫患者與CHA2DS2-VASc評分為2分的女性患者應(yīng)該服用抗凝劑嗎？是或否？別告訴我共同決策之類的話，作為一個專家，你應(yīng)該提出自己的觀點(diǎn)。
卒中預(yù)防將醫(yī)生與患者置于困境：即藥物預(yù)防卒中過程中的不確定性。我們需要做很多工作以達(dá)到預(yù)防卒中與出血間的微妙平衡。因為我們無法在預(yù)防血栓形成的同時又不增加出血風(fēng)險。這是異常博弈，需要知道其中的各種可能性。但是另一個問題出現(xiàn)了：醫(yī)生面對的患者是個體而非群體。如何將不同國家和地區(qū)（瑞典、**、丹麥及美國等）卒中與出血的群體研究數(shù)據(jù)應(yīng)用于你面前的患者個體呢？
這不單單是數(shù)學(xué)問題。人類不會簡單的計算風(fēng)險，而是感知風(fēng)險。如上述兩名患者：神經(jīng)外科醫(yī)生的問題是出血并發(fā)癥，而那位女性則承受血栓造成的損傷。這就是偏差。相同的統(tǒng)計數(shù)字，不同角度。但是統(tǒng)計數(shù)字正在改變。
振奮人心的新研究
近期發(fā)表于《美國心臟病學(xué)會雜志（JACC）》的一項瑞典研究（Leif Friberg,瑞典卡羅林斯卡研究所）顯示，先前可能高估了合并單個危險因素房顫患者的缺血性卒中風(fēng)險。
歐洲與美國房顫指南對抗凝治療凈獲益的臨界點(diǎn)理解不同。歐洲指南推薦CHA2DS2-VASc評分≥1分的患者進(jìn)行抗凝治療，而北美指南推薦為≥2分。這些建議源于一些之前的注冊研究，該類研究評估了未治療房顫患者的卒中風(fēng)險（>1%/每年）。例如，一項丹麥注冊分析認(rèn)為CHA2DS2-VASc=1分房顫患者的卒中風(fēng)險高達(dá)2%.Friberg等人質(zhì)疑CHA2DS2-VASc=1分且未治療的患者的真實卒中發(fā)生率是否真的如此之高。
更嚴(yán)格地定義卒中事件
Friberg等在一項回顧性分析（納入140000多名房顫患者，來自瑞典衛(wèi)生注冊機(jī)構(gòu)）中對“卒中事件”進(jìn)行了更嚴(yán)格的定義。他們排除了短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）、肺栓塞和“未確定的卒中”患者及曾使用過華法林的患者。研究者盡量避免對急性卒中與卒中后遺癥進(jìn)行重復(fù)統(tǒng)計。
其方法學(xué)思維是：TIA是注冊研究中過“軟”的終點(diǎn)；肺栓塞不屬于同類疾?。?ldquo;未確定的卒中”包含很多并發(fā)癥患者而非新發(fā)卒中患者；服用華法林的患者會使樣本產(chǎn)生明顯偏差，因為他們旨在分析患者未經(jīng)治療時的卒中風(fēng)險。
結(jié)果令人激動。經(jīng)過對卒中的嚴(yán)格定義，他們發(fā)現(xiàn)CHA2DS2-VASc=1分的房顫患者每年卒中發(fā)生率降至0.3%.對于未合并其他危險因素的女性患者，發(fā)生率為0.1%——0.2%,而男性發(fā)生率為0.5%——0.7%.盡管發(fā)生率很低，但是46%男性與22%女性（基線CHA2DS2-VASc=1分）都在服用華法林。
在討論部分，作者們對其研究方法進(jìn)行了解釋并對丹麥注冊患者卒中發(fā)生率高達(dá)2%提出了質(zhì)疑。他們的結(jié)論是CHA2DS2-VASc=1分的房顫患者卒中風(fēng)險比先前報道的要低。
隨刊評論
Daniel Singer博士（馬薩諸塞州總醫(yī)院）與Michael Ezekowitz（賓夕法尼亞洲托馬斯杰弗遜大學(xué)）提到，相同CHA2DS2-VASc評分分層、但不同隊列的未經(jīng)治療的房顫患者之間卒中發(fā)生率存在較大的差異。他們認(rèn)為Friberg的報告夸大了大數(shù)據(jù)對分析方式的敏感性。盡管數(shù)據(jù)庫分析之間存在固有偏差，但是Singer和Ezekowitz還是指出了CHA2DS2-VASc風(fēng)險評估方法的問題——雖然該評分比CHA2DS2更為精確，但是其C統(tǒng)計（評價預(yù)測價值）為0.647,幾乎無預(yù)測性可言。
評論
問題仍然是：“醫(yī)生，我應(yīng)該使用抗凝藥嗎？”在治療房顫患者（伴單個危險因素）時，知道未經(jīng)治療患者的卒中風(fēng)險至關(guān)重要，因為抗凝治療會帶來出血風(fēng)險。如果1000名CHA2DS2-VASc=1分的房顫患者中有5名會發(fā)生卒中，那么使用抗凝藥這種風(fēng)險會降低多少呢？即使卒中發(fā)生率降低，那么會不會被顱內(nèi)出血（ICH）風(fēng)險增加所抵消？
假設(shè)各風(fēng)險組（可能）間抗凝治療的絕對風(fēng)險降低相似，那么凈獲益取決于卒中風(fēng)險降低與出血風(fēng)險增加的比例。該數(shù)字何時會向更好的方向傾斜？對患者進(jìn)行治療時如何取舍取決于我們對風(fēng)險的感知。我的經(jīng)驗是，CHA2DS2-VASc為1分（或0分）的房顫患者每年發(fā)生大卒中的風(fēng)險是一般人群的3-4倍。關(guān)于抗凝治療的臨界點(diǎn)，我們還要深入思考?；蛟S有些卒中的發(fā)生使我們無法控制的；或者還有其他我們不清楚的卒中危險因素，比如左心耳形態(tài)。
專家視點(diǎn)
為了解更多，我請教了該領(lǐng)域的專家。
Suneet Mittal博士（Valley醫(yī)院衛(wèi)生系統(tǒng)）表示，與典型心臟病學(xué)觀點(diǎn)相反，并不是房顫患者發(fā)生的所有卒中都與心房有關(guān)。這是個好的觀點(diǎn)。
Torben Larsen博士（Aalborg大學(xué)醫(yī)院）就Friberg等人的報告發(fā)表觀點(diǎn)，稱“魔鬼在方法學(xué)的細(xì)節(jié)之中。”將使用華法林的患者排除在外產(chǎn)生了選擇性偏倚（可對結(jié)果造成影響），而且“預(yù)定義”未經(jīng)治療患者的固有風(fēng)險較低。
Gregory Lip博士（英國伯明翰大學(xué)）向我展示了其他隊列研究，均顯示CHA2DS2-VASc評分為1分患者的風(fēng)險較高。2014年ESC年會上，TF Chao（臺北榮民總醫(yī)院）等報告了一項**注冊研究，發(fā)現(xiàn)未經(jīng)治療的CHA2DS2-VASc評分1分（男性）或2分（女性）患者卒中年發(fā)生率在2%——3%之間，與丹麥數(shù)據(jù)接近。在討論時，他們對主要新型口服抗凝藥（NOAC）試驗中的ICH發(fā)生率（0.23——0.50）進(jìn)行了圖解說明。與Friberg等人的結(jié)論不同，他們認(rèn)為抗凝治療為患者帶來了凈獲益。
Lip還向我介紹了香港的一項納入9727名房顫患者的研究。在補(bǔ)充材料中，作者展示了未經(jīng)治療患者與接受阿司匹林或華法林治療患者的ICH發(fā)生率對比情況。總體而言，HAS-BLED評分1分患者的ICH發(fā)生率并未因使用華法林而顯著升高。
在華法林治療患者的ICH風(fēng)險方面，我還發(fā)現(xiàn)了ATRIA隊列研究分析（發(fā)表于Journal of the American Geriatric Society）。結(jié)果顯示，ICH發(fā)生率在80歲之前相當(dāng)穩(wěn)定。80歲以下患者的未經(jīng)治療ICH的年發(fā)生率為0.1%——0.2%,而華法林治療患者為0.3%——0.4%;對于80歲及以上的患者，華法林治療或非華法林治療患者的年ICH發(fā)生率上升到0.6%.因此，ICH發(fā)生率確實會隨抗凝治療而增加，但增量并不大。
“表 華法林治療患者與未接受華法林治療患者的ICH發(fā)生率
Christian Ruff博士（布萊根婦女醫(yī)院）強(qiáng)調(diào)說，并非所有CHA2DS2-VASc評分為1分患者的卒中風(fēng)險均相同。例如，輕度高血壓且控制良好的年輕患者的風(fēng)險就與收縮性心衰患者或74歲房顫患者不同。他的看法與Lip和Larsen的相似：盡管這些患者的卒中風(fēng)險較低，但經(jīng)抗凝治療后其風(fēng)險均可降低60%——80%;對低出血風(fēng)險的患者，抗凝治療也是合理的；特別是NOAC,可使嚴(yán)重出血風(fēng)險降至華法林的一半。
我與Ruff繼續(xù)討論了抗凝治療致ICH風(fēng)險增加的問題。他表示，任何抗栓藥物（包括抗凝藥或抗血小板藥）都增加顱內(nèi)出血風(fēng)險。很難得知未經(jīng)抗凝治療房顫人群的絕對ICH發(fā)生率。在華法林vs安慰劑試驗中，只有極少數(shù)患者的基線ICH發(fā)生率評估不甚理想。即使我們有決定性證據(jù)證明NOAC可降低50%以上[vs華法林]的ICH發(fā)生率（約72000例臨床試驗患者），也難以保證華法林與安慰劑相比不增加ICH發(fā)生率。
John Day博士（猶他州大學(xué)）對CHA2DS2-VASC為1-2分患者的抗凝治療有不同看法。他認(rèn)為大多數(shù)房顫患者都需要抗凝治療。但是很多神經(jīng)病學(xué)文獻(xiàn)都在長篇累牘地描述抗凝治療、腦微出血和長期癡呆的風(fēng)險。近期John Day等在《Heart Rhythm》雜志發(fā)表了一篇關(guān)于抗凝管理質(zhì)量與未來癡呆風(fēng)險關(guān)系的報告。INR控制最差的患者的癡呆風(fēng)險為增加5倍以上。Day同樣擔(dān)心非顱內(nèi)大出血（ARISTOTLE研究）的發(fā)生。
Ethan Weiss博士（加利福尼亞大學(xué)）表達(dá)了與Day相同的擔(dān)心。他說：”我們需要了解更多的NOAC風(fēng)險情況。NOAC類藥物的重要優(yōu)勢之一是：它們的藥代動力學(xué)合理且沒有華法林所含潛在混雜因素。“他也提醒我，應(yīng)注意抗凝過程中的長期風(fēng)險，畢竟CHA2DS2-VASc 1-2分的年輕患者需進(jìn)行幾十年的抗凝治療。一個基本理念是將我們報告卒中或出血風(fēng)險的方式變?yōu)?0年風(fēng)險（如果可能），正如現(xiàn)在血脂領(lǐng)域一樣。
我的觀點(diǎn)
其實最初我就認(rèn)為這上面兩名患者可以從抗凝治療獲益。卒中比出血更可怕。Friberg報告的重點(diǎn)是未經(jīng)治療患者的卒中風(fēng)險，而Lip、Larsen和Ruff則在強(qiáng)調(diào)患者行抗凝治療時的凈獲益，Mittal、Day和Weiss關(guān)心的是抗凝治療的風(fēng)險（尤其是長期抗凝治療）。
這個問題還讓我想起了關(guān)于植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）一級預(yù)防的爭論——關(guān)鍵在于風(fēng)險分層。我們知道多數(shù)經(jīng)治療的患者不會發(fā)生事件。試想一下：即使CHA2DS2-VASc 1分患者的年卒中發(fā)生率高達(dá)2%,這同樣意味著有98%可能性不發(fā)生卒中。因此，若能得知（通過生物化學(xué)方式、影像學(xué)或其他方法）哪個患者可從抗凝治療獲益，就會更完美了。但是在這成為現(xiàn)實之前，醫(yī)生將不得不接受這種不確定性，與患者坦然討論，并從患者角度去解釋治療或不治療的獲益與風(fēng)險。而上述的兩名患者可能會在這場”博弈“中做出不同的選擇。
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