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    隨著抗結(jié)核藥物的廣泛應(yīng)用，結(jié)核病的化學(xué)治療使初治結(jié)核病患者治愈率達(dá)90%以上，但是由于各種原因耐藥、耐多藥結(jié)核?。∕DR-TB）、廣泛耐藥結(jié)核?。╔DR-TB）明顯增加，已經(jīng)成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。2007年WHO統(tǒng)計(jì)初治肺結(jié)核患者中，MDR-TB占2.9%，復(fù)治患者中，MDR-TB占15.3%，所有患者中，MDR-TB占5.3%。耐藥與既往治療密切相關(guān)，任意耐藥的比例可能要高出未治療患者4倍，MDR-TB可能要高出10倍。全球每年新出現(xiàn)30萬～60萬MDR-TB患者，其中24%在中國。2007年我國開展結(jié)核病耐藥基線調(diào)查，結(jié)果顯示MDR-TB為8.32%，約12萬人，XDR-TB為0.68%，約8千余人。許多MDR-TB的患者，因缺乏敏感有效的治療藥物導(dǎo)致病情加重或死亡。

    研究表明，MDR-TB患者的5年生存率僅為50%，如此低的存活率與100年前的結(jié)核病患者生存率接近。因此，開發(fā)和研制新的抗結(jié)核藥物迫在眉睫。目前正在研制和使用的抗結(jié)核藥物包括利福霉素類衍生物、氟喹諾酮類、吩嗪類、大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類、吡嗪酰胺衍生物、惡唑烷酮類復(fù)合物及硝基咪唑并哌嗪類等。氟喹諾酮類藥物在抗菌作用的同時(shí)表現(xiàn)出良好的抗結(jié)核分枝桿菌的活性，與一線和二線抗結(jié)核藥物聯(lián)合組成抗結(jié)核方案，為MDR-TB治療結(jié)核病開拓了廣闊的前景。

    一、概述

    氟喹諾酮類抗菌藥物最初發(fā)現(xiàn)于20世紀(jì)60年代。20世紀(jì)70年代發(fā)展緩慢，開發(fā)的品種少，副作用大。自1978年第三代氟喹諾酮類藥物諾氟沙星問世后，其發(fā)展異常迅速，具有水溶性較好、抗菌譜廣和抗菌活性強(qiáng)、半衰期長、毒副反應(yīng)少的特點(diǎn)。第三代氟喹諾酮對(duì)革蘭陰性菌、革蘭陽性菌、厭氧菌、結(jié)核分枝桿菌及其他分枝桿菌有一定的抗菌作用，對(duì)支原體、衣原體等病原微生物有一定的抑制和殺滅作用，用于治療各系統(tǒng)的感染。1997年以后，格帕沙星、莫西沙星、吉米沙星、曲伐沙星、克林沙星相繼問世，在第三代抗菌作用的基礎(chǔ)上提高了對(duì)厭氧菌的抗菌活性，在治療各系統(tǒng)感染的同時(shí)，對(duì)結(jié)核分枝桿菌有一定的作用，已經(jīng)用于結(jié)核病特別是MDR-TB和XDR-TB的治療。

    新型氟喹諾酮類藥物在體內(nèi)的代謝具有以下特點(diǎn)：

    （1）大多數(shù)品種口服吸收良好。環(huán)丙沙星口服吸收率為70%，左氧氟沙星、莫西沙星口服吸收率均接近100%。

    （2）血藥濃度較高，組織分布廣，組織藥物濃度通常等于或高于血清藥物濃度。在支氣管黏膜、肺組織、肺泡巨噬細(xì)胞內(nèi)濃度均高于血清濃度，如莫西沙星在肺泡巨噬細(xì)胞內(nèi)濃度可達(dá)36.8 mg/L，高于血清濃度10倍以上，又如加替沙星在肺組織濃度與血清濃度比值可達(dá)4.09，上述各點(diǎn)均提示氟喹諾酮類藥物治療肺結(jié)核的優(yōu)勢(shì)。

    （3）藥物半衰期較長。

    （4）蛋白結(jié)合率低，大多數(shù)為14%～30%?；谝陨纤幋鷦?dòng)力學(xué)特點(diǎn)，同時(shí)因?yàn)榉Z酮類藥物為劑量依賴型殺菌劑，且具有抗生素后效應(yīng)（PAE），所以對(duì)于結(jié)核病的治療具有較好的臨床療效。

    二、作用機(jī)制

    氟喹諾酮類藥物是通過抑制細(xì)菌細(xì)胞中的DNA促旋酶（拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ）和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ而產(chǎn)生殺菌活性。DNA促旋酶是由2個(gè)A亞基（gyrA基因編碼）和2個(gè)B亞基（gyrB基因編碼）組成的四聚體，其中A亞基參與DNA的斷裂與重接，B亞基參與轉(zhuǎn)移ATP水解所釋放的能量。拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ在細(xì)菌DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修復(fù)階段起重要作用。拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ是由2個(gè)C亞基（parC基因編碼）和2個(gè)E亞基（parE基因編碼）組成的四聚體，拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ在革蘭陽性菌細(xì)胞的分裂過程中協(xié)助子代DNA的分離。parC和parE分別與gyrA和gyrB具有高度同源性。

    DNA促旋酶是氟喹諾酮對(duì)革蘭陰性菌的主要作用靶酶，而拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ則是氟喹諾酮對(duì)革蘭陽性菌的主要作用靶酶。分子生物學(xué)研究結(jié)果顯示，結(jié)核分枝桿菌中的DNA促旋酶與細(xì)菌中的DNA促旋酶非常相似，其A亞基和B亞基也分別由gyrA和gyrB基因編碼。在1998年Cole等[3]報(bào)道的結(jié)核分枝桿菌基因測序中，未發(fā)現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌中存在拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ，因此DNA促旋酶被認(rèn)為是氟喹諾酮對(duì)結(jié)核分枝桿菌的惟一作用靶酶，這類藥物對(duì)分枝桿菌的作用機(jī)制也與其抗菌機(jī)制相似，即通過抑制雙鏈DNA三元復(fù)合物而快速殺死細(xì)菌。

    三、抗結(jié)核分枝桿菌活性

    目前臨床常用的抗結(jié)核治療的氟喹諾酮類藥物有：環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、司帕沙星、加替沙星，它們對(duì)結(jié)核分枝桿菌的最低抑菌濃度，見表1。其中莫西沙星、司帕沙星活性最強(qiáng)，環(huán)丙沙星、氧氟沙星次之。盡管司帕沙星的抗結(jié)核活性最強(qiáng)，但因存在明顯的光敏反應(yīng)而被建議避免使用。美國胸科協(xié)會(huì)于2002年推薦左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙星作為二線抗結(jié)核藥物。加替沙星和莫西沙星有相似的抗結(jié)核活性，但與發(fā)生嚴(yán)重的低血糖、高血糖事件及新發(fā)糖尿病有關(guān)，因此，許多國家不再使用。

    Hu等利用3種模型評(píng)價(jià)了環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星對(duì)結(jié)核分枝桿菌 H37Rv 的體外殺菌活性，結(jié)果表明，加替沙星和莫西沙星的體外殺菌活性最強(qiáng)，其次是左氧氟沙星和氧氟沙星，而環(huán)丙沙星最弱，氧氟沙星對(duì)代謝緩慢或間歇性代謝的結(jié)核分枝桿菌具有較弱的殺菌活性，莫西沙星不僅對(duì)生長緩慢的結(jié)核分枝桿菌具有明確的殺菌活性，而且對(duì)耐受高濃度利福平的持留菌也表現(xiàn)出有效的殺菌活性，提示莫西沙星可能具有縮短耐藥結(jié)核病療程的潛力。

    四、氟喹諾酮類藥物在MDR-TB治療中的應(yīng)用

    氟喹諾酮類藥物與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)合應(yīng)用治療結(jié)核病有20余年。在臨床方面也已有較多報(bào)道證明含氟喹諾酮類藥物的化療方案對(duì)初治肺結(jié)核的良好療效，對(duì)MDR-TB的治療也具有一定的治療效果。

    WHO于2008年推出的耐藥結(jié)核治療指南把MDR-TB治療的藥品分為5組，其中第三組是氟喹諾酮類藥品（氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星），并將氟喹諾酮類藥物作為耐藥結(jié)核病治療中最主要的藥物，其抗結(jié)核作用莫西沙星>左氧氟沙星>氧氟沙星，對(duì)氧氟沙星、左氧氟沙星低度耐藥可用莫西沙星治療，與其他4組藥物聯(lián)合應(yīng)用治療MDR-TB。

    國內(nèi)多家研究單位報(bào)道氧氟沙星對(duì)復(fù)治性、難治性肺結(jié)核及MDR-TB 經(jīng)6～12個(gè)月治療（聯(lián)用2種以上敏感藥物），痰菌陰轉(zhuǎn)率可望達(dá)到70%～80%。中國香港的有關(guān)報(bào)道：以含左氧氟沙星600～800 mg/d的化療方案治療藥物敏感的肺結(jié)核，痰結(jié)核分枝桿菌陰轉(zhuǎn)率可達(dá)94%～98%。在MDR-TB的治療方面，印度尼西亞Mangunnegoro等采用含左氧氟沙星400 mg/d及其他3 種敏感藥物組成的4種藥方案治療50 例MDR-TB患者，治療6及9個(gè)月的痰菌陰轉(zhuǎn)率各為72%及78%。泰國采用含左氧氟沙星600 mg/d的4種藥方案治療MDR-TB，其治療成功率為78%。Yew等在中國香港以含左氧氟沙星或氧氟沙星聯(lián)合化療方案治療63例MDR-TB，平均應(yīng)用藥物4.7種，療程14個(gè)月，其治愈率可達(dá)81%。也有文獻(xiàn)報(bào)道69例MDR-TB患者個(gè)體化綜合治療，治療方案主要含氟喹諾酮類藥物和其他抗結(jié)核藥物聯(lián)合應(yīng)用，根據(jù)耐藥情況將患者分為3組，HR耐藥組（Ⅰ組）、HR＋1種藥耐藥組（Ⅱ組）和≥HR＋2種藥耐藥組（Ⅲ組）制定個(gè)體化方案，結(jié)果顯示三組24個(gè)月的痰菌陰轉(zhuǎn)率及胸部X線好轉(zhuǎn)率分別為：Ⅰ組94.1%,94.1%；Ⅱ組70.0%,80.0%；Ⅲ組46.9%,56.3%。Ⅰ組療效均顯著或非常顯著高于Ⅲ組，而與Ⅱ組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。也說明含氟喹諾酮類藥物治療MDR-TB的有效性。

    氟喹諾酮類藥物自發(fā)突變發(fā)生頻率很低，為10－8～10－6，Alangaden等曾報(bào)道在結(jié)核桿菌菌群中（H37Rv）對(duì)氟喹諾酮類藥物環(huán)丙沙星、氧氟沙星及司帕沙星的耐藥突變頻率各為2×10－8、2×10－6及1×10－6，提示聯(lián)合用藥可減少耐藥性的產(chǎn)生。氟喹諾酮類藥物間存在著交叉耐藥性。有學(xué)者認(rèn)為氟喹諾酮類間的交叉耐藥性屬不完全交叉耐藥性。如泰國調(diào)查報(bào)告： 耐司帕沙星者占33%，而耐氧氟沙星者為17%。在治療MDR-TB時(shí)宜選用療效確切的氟喹諾酮類藥物，不宜按其最低抑菌濃度逐步升級(jí)用藥。已有較多報(bào)道表明耐氟喹諾酮類菌株逐漸增多，更提示需堅(jiān)持聯(lián)合用藥的原則。

    五、小結(jié)

    氟喹諾酮類藥物是目前治療結(jié)核病，尤其是耐藥結(jié)核病、MDR-TB以及XDR-TB的主要藥物之一，也用于治療對(duì)一線抗結(jié)核藥物不能耐受者，它具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、毒副反應(yīng)小、口服易吸收、服用方便的特性。其抗結(jié)核活性莫西沙星>左氧氟沙星>氧氟沙星，有一定的交叉耐藥性，因此對(duì)于耐藥結(jié)核病，應(yīng)根據(jù)藥敏結(jié)果選擇敏感藥物組合的方案，對(duì)于氧氟沙星低度耐藥者，建議直接用莫西沙星治療。

    但隨著氟喹諾酮類藥物在抗感染及結(jié)核病治療中的廣泛應(yīng)用，耐藥率不斷增加，因此，如何科學(xué)、正確、合理地應(yīng)用氟喹諾酮類藥物進(jìn)行結(jié)核病治療是迫切需要關(guān)注的問題。（氟喹諾酮類藥物在結(jié)核病治療中的應(yīng)用 初乃惠，黃學(xué)銳）