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    隨著經濟發(fā)展與人口老齡化，外周動脈疾病（PAD）的發(fā)病率逐年上升，在美國60歲以上的人群中，多達5％男性和2.5％的女性有間歇性跛行癥狀。血小板粘附、激活和聚集是心血管疾病發(fā)展進程中的重要環(huán)節(jié)，抗血小板藥物也成為治療心血管疾病的必備藥物。然而，抗血小板治療在PAD的應用和作用還存在許多爭議，現就抗血小板治療在治療PAD中作用及地位進行系統(tǒng)分析。

    1 血小板的生理功能

    血小板由骨髓造血組織中的巨核細胞產生，壽命約8-14天。它形狀不規(guī)則，有質膜，沒有細胞核結構，在止血、傷口愈合、炎癥反應、血栓形成及器官移植排斥等生理和病理過程中有重要作用；同時在冠脈血栓形成、動脈粥樣硬化斑塊破裂（自發(fā)或繼發(fā)于經皮冠狀動脈介入術）后炎癥反應、以及PAD術后再狹窄（閉塞）過程中都扮演著重要的角色。

    血小板的基本功能是對血管內皮損傷及時作出反應，主要分為三個步驟：（1）粘附：當血管內血流正常時，血小板處于靜息狀態(tài)，與其他細胞無相互作用，當內皮損傷時，血小板在數秒內即可通過糖蛋白VI（GPVI）和GPIb/V/IX受體與暴露的內膜下成分如膠原、組織因子vWF結合，繼而激活一系列信號通路，導致血小板牢固粘附于血管壁。（2）激活：血小板與膠原GPVI受體結合導致血小板活化，同時釋放和/或產生多種可溶性活化因子（如血栓素A2（TXA2）、二磷酸腺苷（ADP）和α-凝血酶），這些因子釋放之后可通過與各自的G蛋白偶聯受體結合，加速活化因子自身的產生和血小板的聚集。（3）聚集：當血小板激活后，其表面糖蛋白IIb/IIIa（GPIIb/IIIa）受體與纖維蛋白原的親和力增強，凝血酶將纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，同時GPIIb/IIIa受體與可溶性蛋白如vWF和纖維連接蛋白牢固結合。通過這幾個步驟，血小板不斷聚集并形成血栓。此外，血小板還通過分泌多種炎性介質如白細胞介素1-β、血小板衍生生長因子-BB等，參與血管炎癥反應，導致動脈粥樣硬化性血管疾病的發(fā)生和不斷進展。

    2 抗血小板藥物的種類

    根據作用機制，抗血小板藥物可分為TXA2抑制劑、ADP受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、GPIIb/IIIa拮抗劑、蛋白酶激活受體（PARs）拮抗劑。

    TXA2抑制劑：TXA2是血小板激活過程中的關鍵因子，與血小板的聚集和釋放密切相關。環(huán)氧化酶1（COX-1）是花生四烯酸生成TXA2過程中的關鍵酶，TXA2抑制劑可通過阻斷血小板合成TXA2，繼而發(fā)揮抗血小板聚集，起到防止血栓形成的作用。代表藥物：阿司匹林（建議長期口服75-150mg Qd）。

    ADP受體拮抗劑（噻吩吡啶類）：并不影響COX-1活性，主要通過拮抗血小板 ADP受體，抑制ADP介導的血小板激活和聚集。代表藥物：氯吡格雷（建議75mg Qd，非介入治療者至少服用1個月，介入治療患者服用9-12個月）。

    磷酸二酯酶抑制劑：通過增加血小板cAMP濃度達到抑制血小板聚集的作用。代表藥物：雙嘧達莫（建議口服225-400mg Qd，靜脈滴注100-200mg Qd）、西洛他唑（建議口服50-100mg Bid）。

    GPIIb/IIIa受體拮抗劑：糖蛋白IIb/IIIa受體是血小板膜上最豐富的一種整合素，是血小板活化的最后通道，代表藥物：阿昔單抗、依替巴肽、替羅非班。

    PARs拮抗劑：屬于G蛋白耦聯的凝血酶受體，介導凝血酶誘導的血小板活化而促進病理性血栓形成，對保護性止血過程影響較小。

    3 抗血小板藥物在PAD治療中的應用

    3.1 抗血小板治療PAD術后再狹窄（閉塞）風險：

    外科手術（如內膜剝脫、動脈旁路轉流、球囊擴張、支架植入等）是目前治療 PAD的主要方式，雖然術后患肢血供改善立竿見影，但由于原發(fā)病因未解除，術后仍有較高的動脈再狹窄（或閉塞）率和心腦血管事件發(fā)生率。對于接受外周動脈手術及介入手術的患者，仍需要有效且安全的長期抗血栓治療以降低抑制血管或支架內再狹窄（閉塞）的風險。研究表明，長期抗血小板治療能夠改善PAD術后移植物血管及支架的通暢率，其中一項研究還顯示隨訪10 年內，服用阿司匹林的PAD 患者發(fā)生動脈閉塞的風險較對照組降低45％。

    3.2 抗血小板治療降低PAD患者心腦血管事件：

    PAD患者往往年齡較大，且PAD病程進展較為隱匿，許多患者長時期內缺乏典型的臨床表現。這部分患者常常合并心腦血管疾病，與冠心病一樣具有較高的心肌梗死（MI）、腦血管事件及心臟性死亡的風險。一項綜合了287個隨機臨床研究的 Meta分析表明，PAD患者動脈旁路移植術后接受抗血小板治療可使心梗、中風、心血管死亡率降低22％。美國心臟病協會（ACC）/美國心臟學會（AHA）對于PAD 治療的指南中指出，PAD 患者應進行抗血小板治療以降低心血管及腦血管事件的風險。

    阿司匹林雖不能增加間歇性跛行患者的行走距離，也沒有降低PAD患者截肢率和死亡率，但長期應用可顯著降低PAD患者心肌梗死、腦卒中及心臟性死亡的風險。AHA推薦阿司匹林應用的安全有效劑量為75 ～ 325 mg /d，并充分肯定西洛他唑可以提高外周動脈疾病患者的步行距離、步行速度、最大步行距離等。氯吡格雷75 mg /d可替代阿司匹林，其出血性卒中、心肌梗死和血管事件引起的死亡率與阿司匹林相比無差異，且不增加出血風險，提示氯吡格雷應用于PAD 臨床治療同樣具有安全性。隨后的研究提示氯吡格雷可能由于其選擇性抑制 ADP誘導血小板聚集的作用，對于PAD 患者較阿司匹林具有更顯著的療效。

    4 PAD抗血小板治療尚存的爭議

    4.1 抗血小板藥物是否適用于一級預防

    大量的多中心隨機對照研究證實，動脈粥樣硬化患者口服75-325mg阿司匹林可明顯降低心肌梗死、卒中等惡性心血管事件的發(fā)生。多數資料表明，阿司匹林作為二級預防用藥，可明顯降低高?；颊叩男墓?、腦卒中等發(fā)生率。但是，阿司匹林是否可作為一級預防用藥，降低總人群的心腦血管突發(fā)事件發(fā)生率，還存在較大的爭議。Baigent C等通過對6項一級預防試驗和16項二級預防試驗進行Meta分析發(fā)現，在一級預防中，低劑量口服阿司匹林雖然使非致死性心梗發(fā)生率降低約20％，但并不降低中風的發(fā)生率，也并不改善血管疾病的死亡率，反而增加了胃腸道出血的風險。在二級預防中，低劑量口服阿司匹林使嚴重冠狀動脈和中風事件發(fā)生率降低約20％，且并不增加出血風險[4, 11]。還有研究表明，口服小劑量的阿司匹林作為無癥狀動脈粥樣硬化的一級預防并無保護作用。

    4.2 藥物抵抗與聯合用藥

    雖然多數資料表明抗血小板治療可明顯降低心腦血管事件風險，但也有一些研究結果表明其效果并不特別明顯。Berger等對18項試驗5269例PAD患者資料進行 Meta分析結果發(fā)現，接受抗血小板治療患者的非致死性中風發(fā)生率明顯降低，而心梗發(fā)生率、總死亡率或心血管死亡率無明顯的降低，同時胃腸道出血的風險明顯升高。推測可能與藥物抵抗有關。

    在PAD抗血小板治療中，藥物抵抗發(fā)生率約5％-65％。導致阿司匹林抵抗的原因可能有以下幾點：COX-2基因表達量/活性升高，血小板反應性增強（如慢性充血性心衰、急性冠脈綜合征、糖尿病、全身炎癥反應等），基因多態(tài)性、藥物代謝動力學因素（非甾體類抗炎藥），COX-1抑制率降低（患者依從性低、藥物吸收不良、COX-1基因多態(tài)性等），氧化應激（吸煙、糖尿病、高脂血癥、肥胖等）等。阿司匹林抵抗與缺血事件相關，尤其是支架血栓形成和心梗，導致患者中風、心梗等缺血性事件復發(fā)的風險明顯增高。但是由于缺乏準確的定義和有效的監(jiān)測方式，阿司匹林抵抗還有待于隨機臨床對照試驗進一步研究。近年來，氯吡格雷抵抗的現象也引起了人們的重視，文獻報道其發(fā)生率約4％-64％，其不良后果有圍手術期心梗、支架后再缺血事件和支架內血栓等，但也有報道稱氯吡格雷抵抗與臨床預后無相關性。導致氯吡格雷抵抗的因素可能有以下幾點：血小板反應性增強，CYP2C19、CYP3A基因多態(tài)性，藥物吸收不良，藥物劑量不足，患者依從性不好，血小板更新速度加快，P2Y12和P2Y1信號通路活化等。

    改善阿司匹林或氯吡格雷抵抗的措施主要包括：（1）加大藥物劑量以提高抗血小板強度，但部分患者在達到最大負荷劑量后療效仍不能改善，反而增加了出血風險；（2）聯合抗血小板治療，血小板聚集形成血栓是由于多種途徑共同作用的結果。阿司匹林主要通過抑制COX-1和阻斷前列環(huán)素合成而抑制血小板的最終聚集，它沒有阻斷血小板粘附，也沒有阻斷凝血酶、血管狹窄剪切應力導致的血小板聚集。對比之下，噻吩吡啶類藥物（氯吡格雷），可通過抑制ADP受體阻斷剪切應力介導的血小板聚集。糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑可通過結合纖維蛋白原或vWF因子來抑制血小板活性。因此在理論上，聯合用藥通過多種不同途徑抑制血小板聚集可以增強抗栓療效。

    首次對阿司匹林聯合氯吡格雷治療的效用進行評估的是CURE試驗，結果顯示阿司匹林與氯吡格雷聯合治療可顯著降低急性冠脈綜合征患者心血管事件的發(fā)生率。CHARISMA試驗結果顯示，阿司匹林加用氯吡格雷組較加用安慰劑組的終點事件（心肌梗死、腦卒中及心臟性死亡）發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（ P =0. 22），但對于有明顯癥狀的患者，加用氯吡格雷可明顯降低終點事件發(fā)生率。對于有多處血管病變的患者，阿司匹林加用氯吡格雷可降低心肌梗死、卒中及心臟性死亡發(fā)生的風險。深入分析CHARISMA試驗結果，發(fā)現與單用阿司匹林+安慰劑組相比，阿司匹林+氯吡格雷組并不增加患者輕中度出血、心血管和癌癥的死亡風險。而對于PAD患者，聯合阿司匹林與氯吡格雷治療較單獨氯吡格雷治療相比，并沒有減少嚴重血管事件發(fā)生率。對于接受手術治療的PAD患者，與單用阿司匹林相比，聯合氯吡格雷與阿司匹林并不增加PAD患者術后出血的風險。CASPAR試驗表明，在接受膝下血管旁路手術的患者中，阿司匹林聯合氯吡格雷并不能改善患者肢體或全身情況；深入分析表明，與使用自體靜脈作為血管移植物的患者相比，使用人工血管作為血管移植物的PAD患者可從阿司匹林聯合氯吡格雷治療中獲益，且不增加出血風險。

    三聯抗血小板治療是指在阿司匹林、氯吡格雷的基礎上加用磷酸二酯酶抑制劑或GPIIb/IIIa受體拮抗劑。一項Meta分析結果顯示，與阿司匹林、氯吡格雷雙聯抗血小板治療相比，加用GPIIb/IIIa受體抑制劑（阿昔單抗、依替巴肽、替羅非班）的三聯抗血小板治療在減少急性冠脈綜合征患者血管事件發(fā)生率方面更有效，且僅增加輕微出血的風險。另一項Meta分析結果則表明，在阿司匹林、氯吡格雷的基礎上加用西洛他唑能夠顯著減少目標病變和血管的再介入手術率，但對預防心血管性死亡、心肌梗死和支架內血栓形成無效。另外，三聯抗血小板治療在PAD 中的效果和意義還有待于進一步闡明。

    安步樂克是日本三菱制藥生產的抗血小板新藥，是一種5-HT2A受體拮抗劑，對血小板的抑制是可逆的，術前2～3天停藥即可，出血的危險性較小。由于5-TH參與平滑肌細胞的增殖及遷徙，有報道稱，安步樂克可有效降低PTCA術后再狹窄，再狹窄率為4.3％。安步樂克副反應較輕，通常表現為惡心、嘔吐、腹瀉皮疹和胃腸反應，一般不需要特殊處理。

    4.3 出血風險

    長期服用阿司匹林和/或氯吡格雷可導致胃腸道出血的風險增加，質子泵抑制劑如奧美拉唑等，常與阿司匹林和/或氯吡格雷合用以減少患者胃腸道出血事件發(fā)生率，但是報道表明，同時服用氯吡格雷和質子泵抑制劑的患者，再次心臟病發(fā)作和其他心臟有關原因造成的死亡風險增高。新一代的抗血小板藥物PAR1抑制劑，通過拮抗凝血酶受體抑制病理性血栓形成，對保護性止血過程影響較小，引起出血并發(fā)癥的風險降低，其臨床試驗尚在進行中。

    4.4 主動脈腔內修復術后

    對于冠狀動脈、股-腘動脈腔內支架植入術后患者，口服阿司匹林可有效預防支架內血栓形成和再狹窄，提高支架的通暢率，同時降低心腦血管事件的風險。在主動脈瘤或夾層等主動脈疾病，往往同時合并心腦血管動脈粥樣硬化性病變，然而，在這類患者中應用抗血小板治療的療效尚不明確。分析CHARISMA實驗中接受主動脈腔內修復（EVAR）術的患者，阿司匹林聯合氯吡格雷治療并不能使患者受益；也有報道稱，阿司匹林使腹主動脈瘤腔內修復術后瘤體內血栓形成障礙或者導致內漏發(fā)生，瘤體縮小幅度降低。

    5 展望

    雖然PAD 患者接受綜合抗血小板治療具有潛在的降低心腦血管事件發(fā)生率，以及可預防支架內再狹窄或移植血管閉塞的作用，但是這部分患者仍有較高的與缺血事件相關的病死率和患病率，而且在部分患者，抗血小板治療的療效還不盡如人意，并且可能引起出血并發(fā)癥。理想的抗血小板藥物是“打了就跑”，即服藥后起效快、反應性好，撤藥后抗血小板作用終止快，無出血副作用。因此重視外周動脈疾病綜合抗血小板治療是我們每一個從事血管疾病醫(yī)生的重要職責。（中山大學附屬第一醫(yī)院 作者：王冕 常光其）