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    世界衛(wèi)生組織稱，各類癌癥在2007年共導(dǎo)致800萬人死亡，而到2030年這一數(shù)字預(yù)計會達(dá)到1200萬。然而與其他重大疾病不同的是，癌癥并不局限于一個大陸或一類社會經(jīng)濟(jì)群體；同為世衛(wèi)組織列出的十大疾病，癌癥也不像其他疾病那樣可以通過注射疫苗或服藥來治療。癌癥需要通過做手術(shù)、化療或放療來治療，而所有這些治療過程都會極大地傷害病人的身體，并且這些傷害常常會持續(xù)到治療完成之后。不過在最近，致力于用特殊細(xì)菌作為治療方法的新研究越來越受歡迎。研究可能給癌癥治療帶來新的選擇——經(jīng)濟(jì)，更易實施，無創(chuàng)，并且對于一些病例可以達(dá)到完全緩解（如果現(xiàn)行研究準(zhǔn)確的話）。
 

圖1 顯微鏡下的艱難梭菌

       用細(xì)菌治療癌癥的最新進(jìn)展表明這是一種新理念，然而事實上將細(xì)菌當(dāng)做潛在治療手段的記載可以追溯到19世紀(jì)末到20世紀(jì)初。當(dāng)時，患有壞疽和急性蜂窩組織炎（現(xiàn)在稱為丹毒，又叫圣安東尼熱麥角中毒）的病人，其身上的腫瘤不治自愈了。在這段時間人們記錄了一些有重要意義的現(xiàn)象：

    “我發(fā)現(xiàn)一個頸部惡性原細(xì)胞肉瘤的病例。在切除肉瘤的手術(shù)過程中發(fā)現(xiàn)肉瘤中包含頸部深層組織，所以無法將其切除。這位病人患有兩處丹毒。在患丹毒期間，頸部的腫瘤完全消失，出院時該病人已經(jīng)完全恢復(fù)了健康。我跟蹤記錄了這位病人的情況，發(fā)現(xiàn)直到7年后他依然健康。”——威廉姆·科利醫(yī)生，1920年。

    對細(xì)菌的利用限于某些種類的癌癥，因為這種療法只適用于治療那些大到一定程度以致中心開始壞死的腫瘤。隨著腫瘤細(xì)胞的生長，它們必須與周圍的細(xì)胞爭奪養(yǎng)分。為此，癌細(xì)胞通過變異繞過了各種細(xì)胞生長檢驗點，例如檢查分裂前DNA的狀況否良好，是否可以開始釋放加速細(xì)胞生長的因子。這些最終導(dǎo)致腫瘤性腫塊的形成。

    這給腫瘤造成了麻煩。由于養(yǎng)分特別是氧氣只能通過毛細(xì)血管擴(kuò)散，如果額外的組織形成于毛細(xì)血管之間，并將這些毛細(xì)血管徹底分開，那么位于養(yǎng)分?jǐn)U散不到的部位的組織就會壞死。

    這是生長中的腫瘤所面臨的困擾，由于癌細(xì)胞被瀕死的細(xì)胞所包圍，所以它必須尋找一種常規(guī)途徑來輸送養(yǎng)分，這種途徑被稱為血管新生。血管新生可以直接長出血管，缺氧細(xì)胞的存在和生成血管的信號也是血管新生的必要條件。幾乎在所有直徑大于1 mm或距離最近的血管超過100 mm的腫瘤中，癌細(xì)胞都表現(xiàn)出促進(jìn)血管新生的能力。
 

   圖2 多數(shù)腫瘤都萌發(fā)于正常組織中（休眠狀態(tài)）（圖a）直到周圍環(huán)境中攝取的養(yǎng)分不能滿足其需要，細(xì)胞在快速分裂的同時開始死亡。細(xì)胞的死亡大部分是由于缺氧， 從而觸發(fā)了血管新生，而血管新生可以提供大量的營養(yǎng)儲備，供給腫瘤的進(jìn)一步生長。血管新生始于血管周圍的剝離和血管增生（圖b），繼而生成芽生式血管（圖 c），發(fā)育為血管并成熟，繼而補(bǔ)充血管周細(xì)胞（圖d）。隨著腫瘤的生長血管會持續(xù)形成，并專門為腫瘤中缺氧及缺少養(yǎng)分的部位補(bǔ)充必須的營養(yǎng)和氧氣（圖 e）。

 
    通過新生的營養(yǎng)補(bǔ)給線，惡性腫瘤會持續(xù)生長，但腫瘤最終還是會長得太大以至于其中心部位太過遠(yuǎn)離血管，這部分腫瘤中心的細(xì)胞會由于得不到養(yǎng)分的供給而走向死亡。

    這種包含死亡或壞死結(jié)節(jié)（壞死可在腫瘤組織中心發(fā)展為一個大的堆積或若干個小的病灶）的大型腫瘤十分常見，在很多病例中作為原發(fā)性腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的標(biāo)志。因此這類腫瘤成為治療感興趣的目標(biāo)位置，盡管恢復(fù)性治療并不直接處理壞死部位本身。

    傳統(tǒng)療法當(dāng)前所表現(xiàn)的局限性是眾所周知的，而這很大程度上源于療法本身的屬性?；熀头暖煹臋C(jī)制是殺死快速生長的細(xì)胞，包括癌細(xì)胞，但也包括其他生長速度較快的細(xì)胞，這些治療會引起脫發(fā)、免疫系統(tǒng)衰竭、疲勞及生育方面的問題。由于無法給治療定位，因此在治療的同時會造成很多組織損傷。自然地，人們提出如果有一種方法能夠為化療或放療定位，那么治療的毒性會極大地降低。然而怎樣才能將治療僅限于腫瘤部位呢？

    這就是細(xì)菌體現(xiàn)價值的時刻了。梭狀芽孢桿菌、單核細(xì)胞增多性李斯忒氏菌、沙門氏菌這樣的細(xì)菌在有氧環(huán)境下難以正常生長甚至根本無法生長，因此在人體內(nèi)，它們只出現(xiàn)在壞死的部位。

    早期研究最為關(guān)注的細(xì)菌是單核細(xì)胞增多性李斯忒氏菌。按當(dāng)時的能力，一種可能的療法是用抗生素控制感染的同時允許革蘭氏陽性需氧菌完成正常的侵入周期。這種方式十分原始，但在一些病例中的確對腫瘤起到了抑制作用。為了證明療效，人們對李斯忒氏菌進(jìn)行了重組，使其表達(dá)腫瘤特異性抗原，用于接種腫瘤疫苗并取得了良好的效果，但是這一療法仍然沒有解決特異性的問題，因為李斯忒氏菌無法定位在腫瘤上，而且事實上其更傾向于生長在有氧環(huán)境，而非腫瘤及其周圍組織所處的缺氧環(huán)境。

    為了增強(qiáng)這種潛在療法的特異性，人們嘗試了不同的厭氧菌，并關(guān)注細(xì)菌在腫瘤中心壞死部位的增長情況。一種被廣泛研究的種類是一種革蘭氏陰性兼性厭氧菌——沙門氏菌。盡管可以侵入所有細(xì)胞，特別是腸道細(xì)胞，但研究發(fā)現(xiàn)其重組缺少氨基酸片段的合成體系更適于在腫瘤的壞死中心。若加以進(jìn)一步的修飾，例如去除類脂質(zhì)A（高度免疫性脂多糖的組成成分）合成體系，可以令細(xì)菌更加安全，在占據(jù)腫瘤壞死部位的同時不易在宿主體內(nèi)擴(kuò)散。

    然而給病人服用活體活性培養(yǎng)的侵襲性病原體依然存在風(fēng)險，隨著時間的推移，另一種較為安全的選擇又一次流行起來。

    最近，研究者開始追溯早年間對于細(xì)菌與腫瘤相互作用的記載，以得到一種具有最優(yōu)特質(zhì)的品種用于腫瘤治療。梭狀芽孢桿菌是一類專性厭氧菌，需要在缺氧環(huán)境才能生存和生長。這讓它們成為定位壞死組織的完美選擇，而且不會引起全身性疾病。

    梭狀芽孢桿菌還有一項絕技有待研究者去發(fā)掘利用。梭狀芽孢桿菌屬于孢子菌，因此只有在壞死組織里才可以有代謝活性，在其他地方則表現(xiàn)為惰性。由于孢子菌的一次接觸不會對擾免疫系統(tǒng)產(chǎn)生太大影響，服用孢子菌會比侵襲性病原體安全很多，這是一項非常重要的優(yōu)勢。

    將梭狀芽孢桿菌作為治療手段是一種早期控制癌癥的方法。沃捷（Vautier）這樣的研究者早在1813年就已經(jīng)觀察到患有壞疽的病人在死于壞疽前其腫瘤會痊愈。但那時人們并不知道造成壞疽的病原體是什么。隨后的100年間，研究并沒有取得太多進(jìn)展。直到20世紀(jì)50年代，在對大鼠的實驗中實現(xiàn)了對腫瘤的清除，然而由于得不到非致病性的品系，實驗動物通常會在治療期間死去。

    緩慢的進(jìn)展使得研究人員紛紛放棄了這一領(lǐng)域轉(zhuǎn)而研究其他課題，與此同時，非致病性梭狀芽孢桿菌在50年代末60年代初被識別出來。60年代中期，摩斯-摩斯（M??se and M??se）取得了另一個巨大突破。在腫瘤模型的實驗中，腫瘤在被直接注射了環(huán)境中的非致病品系丁酸梭菌（曾改名為溶瘤梭菌，之后又改為生孢梭菌）的孢子后出現(xiàn)了衰退，在一些病例中病情得到緩解。摩斯-摩斯觀察到，在注射孢子后“腫瘤明顯變軟，觸診有波動感”，而且最終腫瘤會“破裂……（流出）……棕褐色類似稀膿水的液狀壞死組織”。

    這些現(xiàn)象表明即使是非致病性品系也會引起一些腫瘤中壞死中心邊緣細(xì)胞的死亡，人們開始認(rèn)識到這種細(xì)胞死亡是細(xì)菌代謝產(chǎn)生的毒物累積導(dǎo)致的。

    盡管在過去的20年中有了一些樂觀的新發(fā)現(xiàn)，然而用純粹的細(xì)菌療法治療癌癥并不能完全解決問題。真正的出路是將細(xì)菌治療與傳統(tǒng)手段相結(jié)合的聯(lián)合療法。

    梭狀芽孢桿菌療法被普遍認(rèn)為是治療癌癥的最佳手段，但是對其基因的操控一直無法實現(xiàn)，這意味著人們只能依靠環(huán)境中的品系，變異也就不可避免。不久前，隨著操控工具的問世，對抗癌癥的細(xì)菌療法研究進(jìn)入了嶄新的階段。

    現(xiàn)今的大量研究使得人們可以改變梭狀芽孢桿菌的種類，使其可以表達(dá)諸如胞嘧啶脫氨酶（CD）或胸苷激酶（TK）這樣的前體藥物轉(zhuǎn)化酶。CD將無毒的5-氟胞嘧啶轉(zhuǎn)化為細(xì)胞毒性的5-氟尿嘧啶，而TK則可將無毒的羥甲基無環(huán)鳥苷磷酸化，轉(zhuǎn)化為活性有毒物質(zhì)。

    化療通常通過靜脈注射給藥，藥劑在作用于快速增殖的細(xì)胞之前就會擴(kuò)散到病人全身。但在有了能產(chǎn)生前體藥物轉(zhuǎn)化酶的梭狀芽孢桿菌，就可以注射高濃度的無毒前體藥物，直到細(xì)菌表達(dá)了這些酶，藥物才會被轉(zhuǎn)化并產(chǎn)生毒性。

    聯(lián)合療法表現(xiàn)出顯著的發(fā)展?jié)摿?，現(xiàn)在有很多研究小組在努力將這種手段用于癌癥治療的前沿。

    至于是否能證明厭氧菌治療癌癥的療法的效果像期望的那樣取決于氧氣的濃度，這一點仍有待觀察。聯(lián)合療法最終可能發(fā)展為一種對腫瘤進(jìn)行內(nèi)外夾攻的新手段——化療藥劑由外到內(nèi)，細(xì)菌由內(nèi)到外并在缺氧部位形成孢子。

    作者介紹：詹姆斯·伯恩是阿德萊德大學(xué)微生物和免疫學(xué)科博士三年級學(xué)生。他的研究方向是關(guān)于肺炎鏈球菌多糖輔聚合酶蛋白的功能及通過其相互作用實現(xiàn)對生物合成封裝細(xì)菌的莢膜多糖的控制。綜合運(yùn)用誘變篩選、蛋白質(zhì)相互作用分析及體外實驗，詹姆斯期待能更好地理解這些蛋白質(zhì)——特別是CpsC —— 的作用。更多地了解這些系統(tǒng)有助于發(fā)展新型抗菌劑，這種抗菌劑可以擾亂胞外多糖的聚合和連接過程，而對很多有機(jī)體來說這都是一種已知的毒力因子。詹姆斯還擔(dān)任傳染病主題博客《每周疾病》（Disease of the week）的撰寫和維護(hù)工作。（Scientific American網(wǎng)絡(luò)博客）