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安卓健，醫(yī)學界治療癌癥的新里程碑。

大部分RAS（包括KRAS、HRAS、NRAS）基因突變的惡性腫瘤患者，其體內(nèi)的RAS基因是以點突變和基因擴增的方式激活構(gòu)成癌基因，繼而表達產(chǎn)物RAS蛋白發(fā)生構(gòu)型改變，引起細胞不可控制地增殖、惡變，最終導致癌癥的發(fā)生和發(fā)展。

在非小細胞肺癌的歷史上，KRAS基因突變的發(fā)現(xiàn)由來已久，至今已有三十多年的歷史。然而，針對該突變通路，醫(yī)學界卻一直沒能找到一個安全有效的抑制劑，能夠安全面有效地發(fā)揮其抑制作用。最近，KRAS抑制劑領域有了新的斬獲，**科研機構(gòu)發(fā)現(xiàn)小分子安卓健，通過抑制在該細胞信號傳導通路中起關鍵作用的法尼基轉(zhuǎn)移酶的活性，實現(xiàn)其對RAS基因的抑制作用。

安卓健RAS抑制劑，在剛剛過去的第十六屆全國臨床腫瘤學大會期間，舉辦了其在中國的首場衛(wèi)星會。作為此次衛(wèi)星會主席，吳一龍指出，在非小細胞肺癌患者中，KRAS突變是占第二大的突變通路，第一是EGFR，第二便是KRAS。KRAS突變在中國的患者中出現(xiàn)的概率約為7%~10%，而在歐美患者中的概率約為20%~30%。如果能找出直接而有效的KRAS通路抑制劑，在肺癌研究領域中，將是意義重大的突破。

RAS抑制劑安卓健分子機轉(zhuǎn)-抑制癌細胞的訊息傳遞與發(fā)炎反應：

RAS的活化需由脂肪酸轉(zhuǎn)移酵素將FPP上的脂肪酸接至RAS的尾端，在完成所有的后修飾作用后，RAS才能鑲嵌至細胞膜，并將訊息向下游傳遞。mTOR復合體會誘發(fā)后續(xù)的轉(zhuǎn)譯與轉(zhuǎn)錄工作，過程中產(chǎn)生的蛋白質(zhì)如Bcl2等能穩(wěn)定粒腺體的結(jié)構(gòu)，使粒腺體能持續(xù)供應細胞所需的能量，癌細胞也因此會被大量的復制與分化。安卓?。ˋntroquinonol）透過血液的傳遞進入癌細胞，與FPP在脂肪酸轉(zhuǎn)移酵素上的結(jié)合區(qū)相互競爭，使RAS的修飾作用受到阻礙，間接的mTOR復合體的活性消失，細胞分裂復制的能力停滯，染色體開始斷裂。粒腺體因為Bcl2減少開始瓦解，細胞啟動細胞凋亡與細胞自噬的死亡機制。繼而，癌細胞逐漸死亡，腫瘤萎縮。

在發(fā)炎的細胞中，誘發(fā)細胞發(fā)炎的激素會被大量的釋出，而轉(zhuǎn)錄因子NF-kB扮演著重要角色?；罨腘F-kB在進入細胞核后，會誘發(fā)發(fā)炎相關的細胞激素基因大量的制造，轉(zhuǎn)譯后的細胞激素會進入血液循環(huán)，誘發(fā)身體里的發(fā)炎反應。安卓?。ˋntroquinonol)進入發(fā)炎細胞后，會阻斷RAS或RAS相關蛋白質(zhì)的后修飾作用，NF-kB失活，發(fā)炎相關的細胞激素基因被大量抑制。此外，安卓?。ˋntroquinonol)會促進Nrf2轉(zhuǎn)錄因子的活化，使細胞內(nèi)負責清除氧化自由基的酵素被大量制造，同時啟動細胞自噬，將壞損的粒腺體快速清除，恢復細胞的活性。

安卓健RAS抑制劑臨床進展：

安卓健2013年3月完成Ⅰ期臨床試驗。該試驗入組對象主要為止少接受過兩種方案化療均無效的晚期非小細胞肺癌患者（必須為接受過至少兩種方案化療且無效的患者，患者本身身體機能及精神狀態(tài)較差），試驗主要目的為確定安卓健（Antroquinonol）的最大耐受劑量(MTD)以及限制劑量毒性(DLTs)，次要目的為藥代動力學研究，及安卓?。ˋntroquinonol）對常規(guī)治療耐藥的非小細胞肺癌的有效性研究。

研究者主要采用開放，非隨機，劑量爬坡的試驗方式。5例患者被納入爬坡劑量組（50，100，200，300，450毫克劑量組各1例），8例被納入標準劑量組（3例患者在450毫克劑量組和5例在600毫克劑量組）。連續(xù)4周內(nèi)，在劑量爬坡組（50、100、200、300mg/day）和標準劑量組（450和600mg/day）所有患者均未顯示劑量限制毒性。試驗結(jié)果可評估總?cè)藬?shù)為10例，針對靶病變顯效結(jié)果：2例疾病進展，8例疾病穩(wěn)定。臨床期間，試驗對象體重的變化與安慰劑組相比無明顯差異（安全性良好）。在不良反應方面，吳首寶教授提到，患者出現(xiàn)的不良反應70%表現(xiàn)為腸道反應，如惡心嘔吐，腹瀉。女性患者出現(xiàn)惡心的概率高于男性患者。除此之外，未出現(xiàn)其他不良反應。

安卓?。ˋntroquinonol）Ⅰ期臨床已順利完成，Ⅱ期臨床預計將于2013年11月正式啟動。其Ⅱ期臨床總PI將由國際知名肺癌專家，NCCN指南肺癌主筆者委任。