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    隨著對肺癌認(rèn)識的不斷深入，不同的治療方案對晚期非小細(xì)胞肺癌患者的生存時(shí)間有著顯著影響。晚期非小細(xì)胞肺癌患者通過單純的最佳支持治療，預(yù)期生存時(shí)間僅為2～5個(gè)月；接受以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥化療后，生存時(shí)間可延長至8～10個(gè)月。隨著靶向治療藥物出現(xiàn)，患者生存時(shí)間得到進(jìn)一步改善，對于有表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（ EGFR-TKI）敏感性突變的患者，多項(xiàng)研究均證實(shí)其生存期超過24個(gè)月。本文就EGFR TKI獲得性耐藥處理研究進(jìn)展做一闡述。

    一、EGFR TKI獲得性耐藥處理策略

    對于未經(jīng)治療的存在EGFR-TKI敏感性突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，其接受EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）治療后無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）顯著長于接受以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥化療（PFS: 吉非替尼8.4～10.8個(gè)月，  厄洛替尼9.7～14.1個(gè)月，化療  4.6～6.7個(gè)月）。但是，接受EGFR-TKI治療的患者最終 都會產(chǎn)生獲得性耐藥。對于  耐藥后的處理，通常有以下 幾種方法：
 

    二、個(gè)體化制定干預(yù)方案

    （一）既往接受EGFR-TKI患者的治療

    目前對EGFR-TKI的耐藥機(jī)制已經(jīng)有了一定的了解。其中T790M突變占49%，MET擴(kuò)增占5%，PI3KCA突變占5%，非小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌占14%，原因不明占30%。

    EGFR-TKI -線治療是否影響二線化療療效？日本NEl（）（）2研究表明，對于一線使用EGFR-TKI耐藥的患者，二線改用化療并不影響化療的有效性：一線PC方案（紫杉醇聯(lián)合卡鉑）有效率為30.7%，二線PC方案有效率為28.8%。

    2011年美國**綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（ NCCN）指南推薦一線使用EGFR-TKI耐藥的患者，二線可改用含鉑雙藥化療。

    （二）耐藥機(jī)制明確患者的治療

    1.阿法替尼（ Afatinib.BIBW2992）
    是一種第二代的不可逆性EGFR-TKI，主要針對一線使用ECJFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）治療后疾病進(jìn)展，出現(xiàn)T790M突變的獲得性耐藥患者。
    LUX-LUNG 1研究證實(shí)，接受阿法替尼治療患者的PFS明顯長于接受安慰劑治療者（3.3個(gè)月與1.1個(gè)月）。接受阿法替尼治療患者的總生存（ OS）達(dá)到12個(gè)月，疾病控制率（ DCR）達(dá)63.7%，有效率（OR）為7.6%，對于EGFR突變陽性患者，PFS明顯長于EGFR突變陰性患者（4.2個(gè)月與2.8個(gè)月）。
    一項(xiàng)針對既往接受吉非替尼或厄洛替尼治療后出現(xiàn)獲得性耐藥（特別是T790M突變）的患者，接受阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗（ Cetuximab）治療的患者中40%獲得部分緩解（ PR）。

    2.ARQ197
    是一種針對c-MET擴(kuò)增的小分子化合物。ARQ197-209試驗(yàn)是針對既往至少接受過一種化療方案后疾病進(jìn)展且未接受過EGFR-TKI靶向治療的非小細(xì)胞肺癌研究，該研究發(fā)現(xiàn)ARQ197聯(lián)合厄洛替尼治療較厄洛替尼單藥的PFS延長（16.7周與9 7周），同時(shí)OS延長（36.6周與29.4周）。單用厄洛替尼治療患者中有34例病情進(jìn)展后接受ARQ197聯(lián)合厄洛替尼治療，其中23例可評價(jià)療效，8.7%獲得PR，39 .1%疾病穩(wěn)定。

    3.MetMAb
    是一種針對Met擴(kuò)增的單克隆抗體，一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)旨在比較MetMAb聯(lián)合厄洛替尼和厄洛替尼單藥二線或三線治療非小細(xì)胞肺癌。該研究發(fā)現(xiàn)在Met表達(dá)陽性的患者中，MetMAb聯(lián)合厄洛替尼的PFS明顯長于厄洛替尼單藥（2.9個(gè)月與1.5個(gè)月），同時(shí)OS明顯延長（12.6個(gè)月與3.8個(gè)月）。而在Met表達(dá)陰性患者中，MetMAb聯(lián)合厄洛替尼的PFS（1.4個(gè)月與2.7個(gè)月）和OS（5.3個(gè)月與8.1個(gè)月）均短于厄洛替尼單藥。

    （三）疾病進(jìn)展患者的治療

    1.厄洛替尼
    產(chǎn)生獲得性耐藥后通常表現(xiàn)為以下形式：單一病灶的進(jìn)展，多個(gè)小病灶的緩慢進(jìn)展以及多個(gè)病灶的迅速進(jìn)展。針對出現(xiàn)獲得性耐藥后的治療，2（）12年NCCN指南不推薦繼續(xù)使用原有藥物，但對于既往接受厄洛替尼治療有效且存在EGFR基因敏感性突變的患者，可重新考慮使用厄洛替尼治療。

    2.重新使用
    獲得性耐藥的患者在停用EGFR-TKJ -段時(shí)間后，再重新使用ECJFR-TKI仍有一定效果。Riely等報(bào)道在出現(xiàn)獲得性耐藥后，ECJFR-TKI停用3周后重新接受EGFR-TIq治療3周，一些患者仍可取得好的效果。Heon等發(fā)現(xiàn)，24例獲得性耐藥的患者，重新接受吉非替尼或厄洛替尼治療，緩解率為4%，SD率為63%,且相比較未重新接受吉非替尼或厄洛替尼治療患者的PFS明顯延長（4.4個(gè)月與1.9個(gè)月）。

    3.聯(lián)合全身化療
    獲得性耐藥后EGFR-TKI聯(lián)合全身化療也是一個(gè)可選擇的方案。Goldberg等研究發(fā)現(xiàn)，對于獲得性耐藥后接受厄洛替尼聯(lián)合化療，其有效率明顯高于單純化療組（410A與180A）。Hata等回顧性分析了73例獲得性耐藥的患者，56例，重新接受EGFR-TKI治療的中位OS為22.6個(gè)月，而17例未接受EGFR-TKI治療的中位os為10.4個(gè)月（ P=O.0085）。

    4.聯(lián)合腦部放療
    已知除了腦轉(zhuǎn)移外，其他顱外轉(zhuǎn)移通常是疾病本身自然發(fā)展的結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)針對這部分出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的獲得性耐藥患者，聯(lián)合腦部放療可取得比較好的效果，但這一人群需要嚴(yán)格界定，不適用于出現(xiàn)其他部位轉(zhuǎn)移者。

    5.參加臨床研究
    對于那些獲得性耐藥的患者，參加臨床研究亦是一個(gè)很好的選擇。